Regulatory networks and complex interactions between the insulin and angiotensin ii signaling systems: Implications for hypertension and diabetes

Abstract

Klinik veriler diyabet ile hipertansiyon hastalıkları arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu tez, sistem biyolojisi yaklaşımı uygulayarak diyabet ve hipertansiyon hastalıkları ile ilişkilendirilen karmaşık hücresel ağların yapılarını ve dinamiklerini incelemektedir. Öncelikli olarak Angiotensin II (Ang II) ve insülin AKT sinyal iletim ağları üzerine odaklanılmıştır. Protein kinaz B olarak da bilinen AKT, insülinin metabolik etkilerinde merkezi rol oynar. Ang II ise hem hipertansiyon patofizyolojisinde önemli bir etkendir hem de insülin direncine yol açan etkileşimlerde bulunur. Bu çalışmada insülin ve Ang II sinyal ağlarının etkileşiminde önemli rol oynayan molekülleri içeren dinamik modeller oluşturulmuştur. Geri besleme yapıları ortaya çıkarılmıştır. Farklı senaryolar oluşturulup simüle edilerek baskın dinamik özellikler araştırılmıştır. Ang II'nin insülin AKT sinyal iletişim ağına müdahale ederek insülin aracılığıyla gerçekleşen glukoz alımı ve vasodilasyon mekanizmalarına zarar verdiği görülmüştür. Aynı zamanda glukoz kontrolü sağlanamayan diyabet durumunun, hiperglisemi oluşturarak hipertansiyona yol açabileceği gösterilmiştir. Ortaya koyulan model hastalık oluşumunda etkili olan karmaşık sinyal ağlarının anlaşılmasına ve yeni tedavi hedeflerine ışık tutacaktır.

Clinical evidence shows that there is a correlation between diabetes and hypertension diseases. This thesis applies the tools of systems biology to analyze the structure and the dynamics of the complex cellular networks associated with diabetes and hypertension. The primary research focus is the interaction between Angiotensin II (Ang II) and Insulin AKT signaling pathways. AKT, also known as Protein Kinase B, plays a key regulatory role in metabolic actions of insulin. While being a significant factor in pathophysiology of hypertension, Ang II also induces insulin resistance. We developed dynamic models of the system of interactions among the biomolecules that play important roles in cross-talk between the insulin and Ang II signaling pathways. Embedded feedback structures are revealed. Different scenarios are simulated and dominant dynamic characteristics are investigated. We showed that Ang II inhibits the actions of insulin by interfering with Insulin-AKT signaling reducing insulin-mediated glucose uptake and impairing insulin-mediated vasodilation. Also diabetic state, defined by the poor glucose control, contributes to the progression of hypertension by inducing hyperglycemia. This model provides insight into the complexity of cellular networks governing the development of diseases and hopefully paves the way for proposing targets for therapeutic interventions.