A comparative molecular dynamics study of HLA-B51 and HLA-B52: Implications for the pathogenic role of HLA-B51 in Behçet`s Disease

Abstract

Behçet Hastalığı (BH), kronik inflamatuar bir hastalıktır ve nedeni bilinmemektedir. BH'nın HLA-B51 ile bağlantılı olduğunun bundan kırk yıl önce bulunmasından beri BH ile ilgili yapılan neredeyse her çalışma HLA-B51'in BH ile bağlantılı olduğunu doğrulamıştır. HLA-B51'in BH'nda en güçlü genetik risk faktörü olduğu defalarca doğrulanmasına rağmen, HLA-B51'in etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. BH, HLA-B51 ile bağlantılı olsa bile, HLA-B51 ile arasında yalnızca peptit bağlanma bölgesinde iki amino asit farkı olan HLA-B52 ile bağlantılı bulunmamaktadır. Bu farkın her iki proteinin peptit bağlı ve serbest hallerinin dinamik özelliklerine olan etkisini anlamak için bu iki MHC sınıf I proteininin on altı farklı peptit ile bağlı ve serbest hallerinin karşılaştırmalı moleküler dinamik simülasyonlarını gerçekleştirdik. Mesafe dağılım analizi peptidin bağlanmasının HLA-B52'nin daha tutarlı bir konformasyona kaymasını sağladığını, bunun yanında HLA-B51 için böyle bir kaymanın sağlanmadığını gösterdi. Atomik dalgalanma analizi buna ek olarak peptidin bağlanmasının HLA-B52'yi beklenen şekilde daha stabil bir yapıya ulaştırabildiğini, fakat -B51 üzerinde bu şekilde bir etkisinin olmadığını gösterdi. Bu gözlemlere bağlı olarak, peptit-bağlı, olgun HLA-B51 moleküllerinin instabil ve gevşek yapılarının, tamamlanmamış protein yanıtı ile endoplasmik retikulum (ER) kaynaklı proinflamatuar sinyal oluşumuna neden olarak HLA-B51'in BH'ndaki patojenik rolüne katkıda bulunduğu sonucuna ulaşılabilinir.

Behçet's Disease (BD) is a chronic inflammatory disorder and its aetiology is unknown. Nearly every genetic study related to BD has confirmed the association of HLA-B51 with BD since the time the association was first recognized forty years ago. Despite the recurrent affirmation of HLA-B51 as the strongest genetic risk factor in BD, the exact mechanism of action of HLA-B51 is still unknown. Even though BD is strongly associated with HLA-B51, it is found to be not associated with HLA-B52, which differs from HLA-B51 by only two residues found on the peptide-binding region. In order to understand the effect of these variations on the dynamics of the bound and unbound forms of the two proteins, we performed comparative molecular dynamics simulations on the two MHC class I proteins in the absence and presence of sixteen different peptides. Distance distribution analysis showed that peptide binding results in a shift to a more coherent conformation in HLA-B52, while there is no significant conformational shift in -B51. Atomic fluctuation analysis additionally showed that peptide binding makes HLA-B52 more stable, which is the expected case, whereas it does not have such an effect on -B51. Based on these observations, we speculate that the instability and floppiness of the overall peptide-bound structure of mature HLA-B51 molecules may contribute to its pathogenic role in BD, by causing ER stress induced proinflammatory signaling through unfolded protein response (UPR).