Show simple item record

dc.contributor.advisorErman, Burak
dc.contributor.authorVatansever, Sezen
dc.date.accessioned2020-12-08T07:27:39Z
dc.date.available2020-12-08T07:27:39Z
dc.date.submitted2017
dc.date.issued2018-08-06
dc.identifier.urihttps://acikbilim.yok.gov.tr/handle/20.500.12812/166632
dc.description.abstractK-Ras kanserde en sık mutasyona uğrayan protein olup kanserin oluşumunu, ilerlemesini ve ilaç direncini tetikleyerek her yıl sayısı milyonu bulan insan ölümüne yol açar. Ne yazık ki kanser tedavisinde bu proteini doğrudan hedefleyen bir ilaç henüz yok. Protein dinamiği bilgisinden yararlanan son çalışmalar ümit vaad etse de K-Ras'taki dinamik süreçlerin nasıl düzenlendiği hala aydınlatılmış değil. Oysaki bir proteinin işlevi içsel dinamik süreçlerin düzenlenmesiyle ilgilidir ve bu düzenleyici mekanizmaları anlamamız mutant K-Ras üzerinde ilaç hedefi olabilecek bölgeleri ortaya çıkarmamız için yeni imkanlar yaratabilir.Bu çalışmada, K-Ras'taki dinamik süreçlerin düzenlenmesi ile nükleotit bağlanması ve mutasyonların buna etkisini inceledik. Bu amaçla kanser hastalarında en sık rastlanan mutasyon olan G12D'yi seçip doğal tip (K-RasDT) ve mutant (K-RasG12D) formların hem aktif hem de inaktif durumlarının moleküler dinamik simulasyonlarını yaptık. K-Ras'ın bu farklı formlarının dinamik özelliklerini karşılaştırmak için simulayon verisini farklı yöntemleri birleştirerek analiz ettik. K-RasDT analiznin sonuçları literatürdeki deney sonuçlarıyla mükemmel örtüştü ve mutant formun analizleri için iyi bir referans noktası oldu. Sonrasındaki K-RasG12D analiziyle G12D mutasyonunun yapısal ve biçimsel değişimleri tetikleyerek proteinde karakteristik korele hareketlerin oluşumunu sağladığını gösterdik. Dahası, proteindeki korele hareketlerin nedensellik ilişkisini ortaya çıkarabilen yeni bir yaklaşım geliştirdik. Koşullu gecikmeli korelasyon hesabına dayalı bu yaklaşımla K-Ras'taki dinamik süreçleri kontrol eden bölgeleri aydınlatmayı başardık. Tüm analiz sonuçlarını birlikte yorumlayarak K-RasG12D üzerinde yeni bir ilaç hedefi bölgesi bulduk ve buraya bağlanabilecek molekülleri yanaşma tekniğiyle taradık. Burada bulunan K-Ras dinamiklerini kontrol eden bölgelerin gelecek ilaç keşfi çalışmalarında yeni fırsatlar sunacağını umuyoruz.
dc.description.abstractK-Ras is the most frequently mutated protein in human cancers driving cancer initiation, progression and drug resistance, directly leading to nearly a million deaths per year. Sadly, there are still no drugs in that directly target mutant K-Ras in the clinic. Recent studies utilizing dynamics information show promising results for selectively targeting it. However, despite extensive characterization, the regulatory mechanisms of K-Ras dynamics remain elusive. Since protein function is related to its dynamics, understanding these mechanisms can present novel opportunities for identifying target sites on mutant K-Ras surface.In this work, we investigate the regulation mechanisms of K-Ras dynamics and the effects of nucleotide binding and mutations on these mechanisms using extensive molecular dynamics (MD) simulations. We applied different MD simulation data analysis techniques to compare the dynamic characteristics of both active and inactive forms of wild-type K-RasWT and mutant K-RasG12D, the most recurrent mutant in cancer patients. Our results on K-RasWT showed excellent agreement with experimental data and served as a reference point for K-RasG12D analysis. Then, we demonstrated how G12D mutation induces structural and conformational changes that result in characteristic correlated motions in active K-RasG12D. Moreover, we developed a novel conditional time-delayed correlations (CTC) based approach to predict causal relationships in regulation of K-Ras dynamics. CTC analysis identified the regulatory sites that control K-Ras dynamics. Finally, we identified a novel drug target pocket in active K-RasG12D and screened a small molecule library against it using docking techniques. Our study draws a complete picture of the regulation of K-Ras dynamics. We anticipate that the identified regulatory sites on active K-RasG12D can present novel opportunities for direct targeting of K-RasG12D in future drug discovery efforts.en_US
dc.languageEnglish
dc.language.isoen
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightsAttribution 4.0 United Statestr_TR
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subjectBiyofiziktr_TR
dc.subjectBiophysicsen_US
dc.titleA comprehensive study of K-Ras protein and its oncogenic mutations: A dynamic point of view
dc.title.alternativeK-Ras proteini ve onkojenik mutasyonları üzerine kapsamlı bir çalışma: Dinamik bir bakış açısı
dc.typedoctoralThesis
dc.date.updated2018-08-06
dc.contributor.departmentDiğer
dc.identifier.yokid10162911
dc.publisher.instituteFen Bilimleri Enstitüsü
dc.publisher.universityKOÇ ÜNİVERSİTESİ
dc.identifier.thesisid473018
dc.description.pages176
dc.publisher.disciplineBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Bilim Dalı


Files in this item

Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

info:eu-repo/semantics/openAccess
Except where otherwise noted, this item's license is described as info:eu-repo/semantics/openAccess