Gene2Phen– A web-based tool to build, visualize and compare phenotype specific subnetworks

Abstract

Hastalıklar genellikle çok sayıda gen ve bu genlerin ürünü olan proteinlerin diğer hücresel bileşenlerle işbirliğiyle oluşturduğu karmaşık etkileşim mekanizmalarında meydana gelen bozulmalar sonucu gelişir. Protein – protein etkileşimlerini hem etkileşim ağı seviyesinde hem de mutasyon bilgisi ile birlikte moleküler seviyede incelemek ve yorumlamak, farklı kaynaklardan beslenen kapsamlı bir araştırma süreci gerektirir. Bu tezde, geniş ölçekli protein-protein etkileşim ağını, üç boyutlu protein yapısı bilgilerini ve etkileşim ara yüzlerinde görülen mutasyon bilgisini entegre ederek, araştırmacılara farklı fenotiplerin moleküler mekanizmalarını keşfetme ve diğer fenotiplerle karşılaştırmalarında yardımcı olacak web tabanlı bir araç olan Gene2Phen'i geliştirdik. Gene2Phen, protein-protein etkileşimlerini yapılarına ve mutasyon verilerine bağlı olarak inceleyebilmek için geliştirilmiş olup fenotipe özgü alt ağların oluşturulması, görselleştirilmesi ve karşılaştırılması için otomatikleştirilmiş bir iletişim hattı işlevi görür. Gene2Phen web aracı, bir fenotipe özgü tohum genlerine dayalı olarak insan protein-protein etkileşim ağını önceliklendirir. Kullanıcılar, önceliklendirilmiş etkileşim ağından fenotipe özgü bir alt ağ oluşturabilirler. Fenotipe özgü alt ağlar görselleştirilebilir ve interaktif olarak karşılaştırılabilir. Bu interaktif ağ gösteriminde her protein, genom ek açıklamaları ve topolojik özellikleri ile birlikte gösterilir. Gene2Phen'i eşsiz kılan bir özelliği, protein-protein etkileşimlerinin üç boyutlu yapısal modellerini ve öngörülen protein-protein ara yüzlerini görüntüleme yeteneğidir. Kullanıcılar, tahmin edilen protein - protein ara yüzleri üzerine eşlenmiş olan mutasyonların listesini görebilirler. Bu özellik kullanıcıların protein - protein ara yüzlerini değiştiren mutasyonları ve bu mutasyonların fenotipe özgü alt ağlardaki yerlerini öğrenebilmelerini sağlar. Gene2Phen, protein-protein ağlarının, protein yapısının ve hastalıkla ilgili mutasyonların büyük ölçekte entegrasyonunu otomatikleştirerek yalnızca verimliliği ve etkililiği artırmakla kalmayıp yeni çözümler ve araştırmalar için manivela gücü sağlayabilir.

Diseases are commonly the result of dysregulated complex interactions involving large sets of genes and proteins as products of these genes, and their cooperation with other cellular components. Interpreting protein-protein interactions at both network and molecular interaction levels with mutation knowledge requires a comprehensive research process that is fed from different sources. In this thesis, we developed a web-based tool, Gene2Phen, by integrating large-scale protein-protein interaction network, 3D protein structure information and interface mutation knowledge to aid researchers in exploring and comparing the molecular mechanism of different phenotypes. Gene2Phen works as an automatized pipeline tool to build, visualize and compare phenotype specific subnetworks, to examine protein- protein interactions associated with their structure and mutation data. Gene2Phen web tool prioritizes the human protein-protein network based on seed genes specific to a phenotype. From the prioritized-PPI network, users can generate a phenotype specific subnetwork. The phenotype-specific subnetworks can be visualized and compared interactively. Genome annotations and topological properties of each protein are shown in this interactive network representation. A unique feature of Gene2Phen is its ability to display 3D structural models of protein-protein interactions and their predicted protein-protein interfaces. Users can see the list of mutations which are mapped on predicted protein-protein interfaces. This allows users to study mutations altering protein-protein interfaces and their role in the phenotype-specific subnetworks. Gene2Phen, by automating the integration of protein-protein networks, protein structure, and disease - related mutations at large scale, will not only boost the productivity and efficiency, but it may be the leveraging step to the novel solutions/studies.