Polikistik over sendromunda metilentetrahidrofolat redüktaz polimorfizmi ve oral kontraseptif kullanımının, plazma homosistein, folat ve plasminojen aktivator inhibitor-1 seviyelerine etkisi

Abstract

ÖZET Sevinç F.C., Polikistik Over Sendromımda Metilentetrahidrofolatredüktaz Polimorfizmi ve Oral Kontraseptif Kullanımının, Plazma Homosistein, Folat ve Plasminojen Aktivator İnhibitor-1 Seviyelerine Etkisi PKOS, üreme çağındaki kadınların yaklaşık %10'nu etkileyen, kronik anovulasyon, hiperandrojenizm ve oligomenore ya da amenore ile karakterize, sık rastlanan endokrin bir hastalıktır. PKOS olan kadınlarda hiperandrojenizme, insülin rezistansına ve dislipidemiye bağlı kardiyovasküler hastalık riski artmaktadır. Plazma homosistein seviyelerindeki yükselme, kardiyovasküler hastalık açısından bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Toplumda metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enziminin azalmış etkinliğinin, serum homosistein seviyelerindeki yükselmenin en sık nedeni olabileceği öne sürülmektedir. MTHFR enzimi, homosisteinin metiyonine remetilasyonunda rol almaktadır. Bu yolda aynı zamanda folat da ko-faktör olarak yer alır. Bu polimorfizm termolabil MTHFR denen bir varyant olarak ortaya çıkmaktadır ve yine bu mutasyon varlığında dolaşımda yükselmiş homosistein seviyeleri saptanmaktadır. Vasküler endotelde üretilen ve fıbrinolizisde önemli bir düzenleyici protein olan PAI-1 yüksekliğinin, koroner arter hastalığında, akut myokard enfarktüsünde ve iskemik inmede saptandığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı; üreme çağında PKOS tanısı alan hastalarda MTHFR'nin C677T polimorfizminin ve oral kontraseptif bir ajan verilmesi ile MTHFR genotiplerinde serum homosistein, folat ve plasminojen aktivator inhibitor- 1 (PAI-1) seviyelerinin değişip değişmediğinin saptanmasıdır. Çalışmaya yaşları 17 ile 35 arasında değişen 50 PKOS Tu hasta ve 50 sağlıklı kadın alındı. PKOS tanısı konan hastalar iki ayrı gruba randomize edildi. 25 kişiden oluşan bir gruba 30 ug Etinil estradiol+150 ug Desogestrel başlanırken diğer 25 kişilik grup medikal tedavi verilmeden izlendi. Hem PKOS olan hastalarda hem de kontrol grubunda MTHFR polimorfizmi %10 oranında tespit edildi. PKOS olguları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serum homosistein, PAI-1, HOMA-IR, açlık insülini gibi kardiyovasküler hastalık için riskVI oluşturan etkenlerin düzeylerinde artma saptandı. Bu çalışmada 6 ay süreyle 30ug Etinil estradiol+l50/ıg Desogestrel kullanan olgularda PAI-1 düzeyinde artma saptanmasına karşın diğer kardiyovasküler risk etkenlerinde homosistein, insülin, HOMA-IR seviyelerinde azalma görüldü. Folat seviyelerinde değişiklik olmadı. Tedavi verilmeden izlenen grupta ise bu parametrelerde değişiklik bulunmadı. Ayrıca termolabil MTHFR enziminin serum homosistein seviyelerini hem PKOS olan hasta grubunda hem de sağlıklı kadınlarda arttırdığı gözlendi. CC MTHFR genotipli PKOS'lu olgularda 30fj.g Etinil estradiol+/50/ıg Desogestrel tedavisiyle açlık insülin, HOMA-IR ve serum homosistein düzeylerinde azalma saptanırken, CT genotipli olgularda HOMA-IR ve serum homosistein düzeylerinde azalma saptandı. TT genotipli olgularda ise tedavi sonrası bir farklılık saptanmadı. Her üç genotipte de folat seviyelerinde değişiklik görülmedi. Sonuç olarak bu çalışmada MTHFR polimorfizmi hem kontrol grubunda yer alan sağlıklı kadınlarda hem de PKOS'lu olgularda benzer oranlarda bulundu. PKOS 'da 30j.g Etinil estradiol+/50/ıg Desogestrel kullanımı ile PAI-1 seviyeleri artarken, homosistein, insülin, HOMA-IR seviyelerinde azalma tespit edildi. Genotipler değerlendirildiğinde CC genotipinde tedavi sonrası PAI-1 seviyeleri artarken, homosistein, insülin, HOMA-IR seviyelerinde azalma, CT genotipinde ise yine PAI-1 seviyelerinde artma ve homosistein ile HOMA-IR seviyelerinde azalma bulunurken TT genotipinde değişiklik görülmedi. Her üç genotipte folat seviyelerinde değişiklik saptanmadı. Dolayısıyla bu bulguların ışığında TT genotipine sahip PKOS'lu hastalarda OK kullanımı sonrasında incelenen kardiyovasküler risk faktörlerinde değişiklik olmadığı sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Polikistikover Sendromu (PKOS), Metilentetrahidrofolatredüktaz (MTHFR) Polimorfizmi, Homosistein, PAI-1 (Plasminojen Aktivator inhibitor 1), Etinil estradiol, Desogestrel

vıı ABSTRACT Sevine F.C., Metilentetrahidrofolatreductase Polymorphism in Polycystic Ovary Syndrome and the Effect of Oral Contraceptive Use on Plasma Homocysteine, Folate and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Levels PCOS is a common endocrine disease that affects 10% of women in their reproductive ages and is characterized by chronic anovulation, hyperandrogenism and oligomenorrhea or amenorrhea. Women diagnosed as PCOS have an increased risk of cardiovascular disease as consequence of hyperandrogenism, insulin resistance and dyslipidemia. Elevated plasma homocysteine levels are considered to be an independent risk factor for cardiovascular disease. The most common cause of abnormal serum homocysteine levels in the population is suggested to be the reduced efficiency of methylene tetrahydrofolate reductase enzyme. Methylene tetrahydrofolate reductase enzyme takes part in the remethylation of homocysteine to methionine. Folate also takes part as a co-factor in this process. This polymorphism emerges as a variant of MTHFR, called thermolabile MTHFR, and elevated homocysteine levels are also established in the presence of this mutation. The elevation of PAI-1, which is produced in the vascular endothel and which is an important regulatuar reactan in fibrinolysis, has been confirmed in coronary artery disease, acute myocardial infarction and ischemic stroke. The aim of this study is; to determine the existence of methylene tetrahydrofolate reductase polymorphism in the patients who are diagnosed as PCOS in their reproductive ages, and to see, by giving an oral contraceptive agent, whether the levels of serum homocysteine, folate and PAI-1 are changed or not in the MTHFR genotypes in these patients. Fifty PCOS and 50 healthy women aged between 17-35 were enrolled in the study. The patients diagnosed as PCOS were randomised into two groups. While a group, consisting of 25 patients, was begun to be given 30 ug ethynile estradiol+150 ug desogestrel, the other group, consisting of 25 patients, was observed without giving medication. The percentage of MTHFR polymorphism was determined to be 10% both in the patients with PCOS and in the control group. When PCOS cases were compared withviii the control group, an increase was determined in the levels of such factors as serum homocysteine, PAI-1, HOMA-IR, fasting insulin; a change which heightens the risk of cardiovascular disease. In this study, although an increase was observed in PAI-1 levels in the patients who used 30 ug ethynile estradiol+150 ug desogestrel for 6 months, other cardiovascular risk factors such as homocysteine, insulin, HOMA-IR levels were observed to decrease. The levels of folate did not change. No alteration was observed in these parameters in the group that was not given any medication. Moreover, it was observed that termolabile MTHFR enzyme increased the serum homocysteine levels both in the group with PCOS and in healthy women. While a decrease in fasting insulin, HOMA-IR and serum homocysteine with PCOS subjects after 30 ug ethynile estradiol+150 ug desogestrel treatment was observed in CC genotype of MTHFR, a decrease in HOMA-IR and serum homocysteine was observed with PCOS subjects in CT genotypes. After the treatment no difference was found in these parameters in the cases with TT genotype. No alteration was seen in the levels of folate in all three genotypes. In this study, as a result, the MTHFR polymorphism was determined in similar ratios both in the patients with PCOS and in the control group. In PCOS, by using 30 ug ethynile estradiol+150 ug desogestrel, a decrease in serum homocysteine, fasting insulin and HOMA-IR levels as well as an increase in serum PAI-1 levels were observed. In the assessment of the genotypes an increase in serum PAI-1 levels as well as a decrease in serum homocysteine, fasting insulin, HOMA-IR levels in CC genotype were found after the treatment, and similarly an increase in PAI-1 levels and a decrease in homocysteine and HOMA-IR levels were observed in CT genotype, while no alteration was observed in the TT genotype. No change was determined in the levels of folate in all three genotypes. The conclusion arrived in the light of these findings is that no change has occurred in the cardiovascular risk factors of the PCOS patients having TT genotypes after the use of an oral contraceptive. Key Words: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), Metilentetrahidrofolatreductase (MTHFR) Polymorphism, Homocysteine, Plasminogen Activator Inhibitor- 1 (PAI-1), Ethynile estradiol, Desogestrel