FEEDBACK CONTROL OVER PHOTODYNAMIC ACTION

Abstract

Kendine etkiyerek kendi aktivitesini kontrol edebilen etkileşim ağları biyoloji, ekonomi ve mühendislik dahil olmak üzere çok çeşitli alanlarda kompleks sistemlerin yüksek düzeyde kontrolünü sağlar. Patern oluşumu, kol-bacak gelişimi ve sirkadiyen ritim gibi biyolojik süreçler gen ifadesinden ekosistem seviyesine her aşamada dengeyi korumak için geri besleme döngüleriyle kontrol edilir. Fotodinamik terapi (FDT) temel olarak yüzey kanserlerini ve kimi cilt hastalıklarını tedavi etmek için kullanılır. Literatürde belirli koşullarda aktifleşen fotosensitizörler (FS) çalışılmasına rağmen, geri besleme döngüsüyle aktivitesi kontrol edilebilen fotodinamik terapi ajanları henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada, fotodinamik ajanının kendi aktivitesinin FS, 1O2, askorbat ve peroksidin oluşturduğu negatif geri besleme döngüsüyle azaldığı gösterilmiştir. Üretilen 1O2 askorbat varlığında perokside dönüşmekte ve FS yapısındaki boronatı oksitleyerek fotodinamik ajanını inaktif hale getirmektedir. PDT ajanının mitokondride biriktiği, ışıkla hedef hücreleri öldürdüğü ve inaktif olan geri besleme ürününün hücredeki etkisinin azaldığı gösterilmiştir. Kendiliğinden inhibe olan kontrol mekanizmasıyla yeteri kadar sitotoksik 1O2 ürettikten sonra inaktif hale gelebilecek FDT ajanı, FDT'nin yan etkilerini azaltma potansiyeline sahiptir.

Auto-acting networks of interactions provide higher level control over many complex systems of diverse disciplines including biology, economy and engineering. Biological processes including pattern formation, limb development and circadian clocks are controlled by interaction between pathway elements via feedback loops maintaining homeostasis at every level from gene expression to ecology. Photodynamic terapy (PDT) is mainly used to treat surface cancers and certain skin diseases. Although certain activation modes for photosensitizers (PS) are reported in literature, no feedback regulated PDT activity is explored yet. Here, photodynamic activity of a PS is shown to be reduced through a negative feedback loop generated by PS, singlet oxygen, ascorbate and peroxide. Reaction of 1O2 with ascorbate generates peroxide which oxidises boronate moiety of the PS, converting it into inactive form. PS is shown to accumulate in mitochondria and cell viability is shown to decrease significantly upon irradiation whereas feedback loop product is shown to have reduced effect on cell viability. Self-inhibitory control mechanism may make PDT more non-invasive since PS can be adjusted to shut down itself once certain amount of cytotoxic 1O2 is produced.