Rh uyuşmazlığı olan yenidoğan kordon kanında alfa-fetoprotein değerleri ile hemolitik komponent arasındaki ilişki

Abstract

- 213 - BÖLÜM 6 ÖZET VE SONUÇLAR Rh uyuşmazlığı olan yenidoğanlarda kordon kanında AFP değerleri İle hemolitik komponent arasındaki ilişkiyi tetkik eden bu tez İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Ü- nitelerinde yürütülmüş olup, İ.Ü.İ.T.F. Kadın hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalma antenatal kontrol için müracaat eden ve eşi ile arasında Rh uyuşmazlığı tesbit edilmiş olan gebeler çalışma vakalarını oluşturmuştur. Bunların içinden hemolitik komponent gösteren ve serum bilirubin değeri 12 mg/dl'nin üzerine çıkan 17 vaka esas çalışma grubu olarak ve sarılık göstermeyen 24 vaka kontrol grubu olarak belirlenmiştir. Her iki grupta da daha önceki ve mevcut gebeliklerine ait anemneze ilave olarak, kan grupları ve Rh faktörü tayini, coombs testi, hematokrit, retikülosit, bilirubin ve kordon kanı AFP değerleri tesbit edilmiş olup, bu tetkikler venöz kan, kapiller kan ve kor don kanı kullanılarak yapılmıştır. Elde edilen anemnez ve laboratuvar bulguları istatistik metodları ile değerlendirilmiştir. Ayrıca sonuçlar literatür bilgileri ile karşılaştırılmıştır. Hemolitik komponentli (HK) grup ve kontrol gruplarına uygulanan oran ve frekans dağılımı karakteristik parametre analizleri sonuçları şu şekilde özetlenebilir: 1. Hemolitik hastalık HK grubunda en sık şekilde ve % 35.3'lük bir oran ile ilk hamileliklerde görülmekte olup, bu durum, hemolitik hastalı--214 - gin ilk hamileliklerde çok nadir olduğu, hamilelik sayısı arttıkça hemolitik komponentin de artış gösterdiğini bildiren genel literatür bilgilerine uymamaktadır. Bu sonuç anne adayının daha önceki kan transfüzyonu, abortus ve küretajları hakkında yetersiz bilgi vermesi olasılığını akla getirmektedir. Bu grupta hamilelik sayısı aritmetik ortalaması 2.88+1.83 dür. Kontrol grubunda da l'nci hamilelikler % 33.4'lük bir oranla ilk sırada olup, bu durum genel doğum tablolarına uymaktadır. Kon trol grubu aritmetik ortalaması 2.33+1.27 olarak hesaplanmıştır. HK grubu aritmetik ortalamasının, kontrol grubundan yüksek oluşu, Rh uyuşmazlıklarında hemolitik hastalığın, literatüre uygun olarak, fazla sayıda hamileliklerde daha kolay oluştuğunu göstermektedir. HK grubu vakalarının % 94.1'ine, kontrol grubu vakalarının da % 79.1'ine daha önce RhoGAM ile koruma yapılmadığı görülmüştür. Bu oran içinde RhoGAM uygulaması gerektirmeyen ilk ge belikler de yer almasına rağmen, bu konuda ülkemizde yeterli koruma yapılmadığı sonucuna varılmıştır. HK grubunda sadece % 5.99 vakaya RhoGAM uygulaması sonucu yeterli koruma olmamış ve hemolitik hastalık oluşmuştur. Kontrol grubunda % 20 kadar vaka RhoGAM ile korunabil mistir. HK grubunda hamilelik süresi % 52.9'luk bir oranla 40 hafta olup, aritmetik ortalaması 40+1.5 dur ve prematüre oranı oldukça düşüktür. Bununla beraber, ciddi hemolizin inutero ölüme neden olduğu bilindiğinden, ağır vakalarda ye terli olgunluğa erişen bebek, terminal döneme gelmeden indükte travay ile alındığından, Rh uyuşmazlığı vakaları arasında prematüre oranı215 - biraz artabilmektedir.Kontrol grubunda ise %83.2 oranında vaka normal miyadında doğum yapmıştır ve bu grubun aritmetik ortalaması 40 + 2 olarak hesaplanmıştır. Normal spontan doğumlar (NSD) her iki grupta da çoğunlukta olup, HK grubunda % 64.7, kon trol grubunda ise % 87.5 oranındadır. Sezer- yan doğumlar HK grubunda % 29.4 olup, kontrol grubu oranı olan % 8.3 den yüksektir. Bu durum, HK grubunda riski azaltmak ` amacıyla bebeğin çoğunlukla miyadından önce alınması ile açıklanabilir. Vakum ekstraksiyon oranı her i- ki grupta da oldukça düşüktür. HK grubu vakalarının % 76.5, kontrol grubu vakalarının ise % 58.3'üne indüksiyon uygulanmamıştır. Bu durumu etkileyen faktörlerden biri, HK grubunda sezeryan uygulamasının daha fazla oluşudur. Kız bebek oranı HK grubunda % 64.7, kontrol grubunda % 41.7, erkek bebek oranı ise HK grubunda %35.3, kontrol grubunda % 58.3'dür. Düşük ağırlıklı bebekler, HK grubunda, kontrol grubuna göre daha fazladır. HK grubunda en sık rastlanan bebek ağırlıkları 2550 gr ile 3350 gr arasında olup, bu grubun aritmetik ortalaması 2971+_384 gr bulunmuştur. Kontrol grubunda bebek ağırlıkları daha yüksek olup, aritmetik ortalaması 3134 + 589 gr hesaplanmış tır. HK grubunda bebek ağırlıklarının kontrol grubuna göre daha düşük olmasına neden olarak HK grubunda sezeryan ile erken doğumların daha fazla olması düşünülmüştür. 8. HK grubunda indirekt coombs pozitifliği yakla-- 216 - 10 11 şık % 30, direkt coombs pozitifliği ise % 40 olup, her iki testte de serelojik olarak gösterilemeyen antikorlorın varlığı düşünülmektedir. Kontrol grubunda ise her iki test de beklenildiği gibi % 100 negatif sonuç vermiştir. Düşük hematokritli vaka sayısı HK grubunda kontrol grubuna nazaran çoğunlukta olup, HK grubu aritmetik ortalaması % 49.47+9.90 olarak bulunmuştur. Kontrol grubunda bu parametre % 51.46+7.49 şeklinde hesaplanmıştır. Literatürde, ciddi vakalarda hemoglobin değerlerinin normal değerlerden 7-10 gr daha düşük olabildiği belirtilmektedir. Bu tezin çalışma grubun da en düşük hematokrit değeri % 31 olup, aşırı anemik bebekler hidrops fetalis nedeni ile in- utero eksitus olduklarından tez çalışmasına almamışlardır. Literatürde bildirilen normal hematokrit değeri ortalaması % 61+7.4 olup, bu değere göre tez vakalarının bir çoğunda anemi göze çarpmaktadır. HK grubu retikülosit değerleri aritmetik orta laması % 11.24 + 8.01 olarak hesaplanmış olup bu değerler % 30 gibi oldukça yüksek rakamlara çıkmıştır. Buna karşılık kontrol grubunda re tikülosit değeri % 14'ün üzerinde hiç bir vakaya rastlanmamış olup, aritmetik ortalama % 6.30 + 3.18 olarak bulunmuştur. Bu durum literatür bilgilerine uygunluk göstermektedir. HK'li grupta sarılığın başlangıç zamanı çoğunlukla ilk 24 saat olup, vakaların yaklaşık tamamında ilk 3 gün içerisinde sararma görülmüş tür. Bu durum literatür bilgilerine uygunluk göstermektedir. Sarılık başlangıç zamanı aritmetik ortalaması 1.36 + 0.80 gün diğer bir deyişle yaklaşık 33 + 19 saat olarak hesaplanmıştır.- 217 12. HK grubu vakalarının % 56.3'ünde kan değişimi yapılmamış, sadece fototerapi uygulanmış, %31.3 kadarında 1 kez kan değişimi uygulanmıştır. Kan değişim sayısı aritmetik ortalaması 0.63 +0.9 olup bu durum her vakada % 50'nin üzerinde kan değişimi ihtimalini göstermektedir. 13. HK ve kontrol grupları bilirubin değerlerine göre ayrıldığından, HK grubunda tüm bilirubin değerleri 12 mg/dl'nin üzerinde olup, aritmetik ortalaması 17.4+3.5 mg/dl olarak hesaplanmış tır, yine aynı nedenle, kontrol grubunda tüm bilirubin değerleri 7 mg/dl'nin altındadır. Bu grupta aritmetik ortalama 4.2 +1.5 mg/dl olarak bulunmuştur. HK grubunda bilirubin değerleri 20 mg/dl'nin üzerine çıktığında kernikterus riski fazla olduğundan ve bu nedenle bu değere ulaşıldığında klinikte kan değişimi uygulandığından, tezin çalışma serisinde daha yüksek rakamlara rastlanmamıştır. 14. Kordon kanı AFP değerleri 100-200 ng/ml civarındayken HK grubu vaka sayısı oranı, kontrol grubuna göre daha düşüktür. Diğer taraftan AFP değeri 500-600 ng/ml'ye vardığında, kontrol grubunda hiç bir vakaya rastlanmamaktadır. HK grubunda AFP aritmetik ortalaması 335 + 1 15 ng/ml, kontrol grubu AFP değerleri aritmetik ortalaması ise 308 + 95 ng/ml olarak bulunmuştur. Diğer bir deyişle, Rh uyuşmazlığı olan hemolitik komponentli vakalarda, AFP değerlerinin literatüre uygun olarak yüksek olduğu görülmektedir. Tez çalışması vaka serilerindeki anemnez ve laboratuvar bulgularının istatistik incelemelerinde elde edilen sonuçlarla popülasyonda aynı konularda fikir sahibi olabilmek için yapılabilecek çalışmalardan biri normal- 218 - dağılıma uygunluk analizleridir. Bu konunun kapsamı için de, HK ve kontrol gruplarına a) Aritmetik ortalama - medyan - mod eşitliği b) Süratli test c) Anamorfoz grafiği metodu d) Asimetri e) Frekans dağılım diyagramları (Çan eğrileri) analizleri uygulanmıştır. Elde edilen sonuçlar şu şekil de özetlenebilir: 1. Hamilelik sayısı HK grubunda normal dağılıma uymamakta, kontrol grubunda ise uymakta olup, bu grupta vakaların popülasyonda % 68.26'sınm hamilelik sayısı l'nci ve 4'üncü gebelikler arasında beklenmektedir. Hamilelik süresi hem HK hem de kontrol grubun da normal dağılım olarak kabul edilmiş olup, bu süreler popülasyonda her iki grupta da % 68.26 ihtimalle 38-41 hafta olarak tahmin edilmiştir. Bebek doğum ağırlığı her iki grupta da normal dağılıma uygun kabul edilmiştir. Popülasyonda % 68.26 ihtimalle bu değer HK grubunda 2535 - 3389 gr, kontrol grubunda ise 2566 - 3734 gr arasında beklenmektedir. hematokrit değerleri HK ve kontrol gruplarında normal dağılım olarak kabul edilerek, popülasyonda bu parametrenin % 68.26 ihtimalle HK grubunda % 40 - 60, kontrol grubunda ise % 45-59 arasında beklendiği gösterilmiştir. Bu tezin çalışma gruplarında retikülosit değerlerinin normal dağılıma uymadığı gözlenmiştir. HK grubunda sarılık başlangıç zamanı normal dağılım olarak kabul edilmiş olup popülasyonda- 219 - % 68.26 ihtimalle 1-3'ncü günlerde veya diğer bir deyişle 22-64'üncü saatler arasında beklenmektedir. 7. Bilirubin değerleri hem HK, hem de kontrol gruplarında normal dağılıma uygun kabul edilmiş o- lup, bu değerlerin popülasyonda % 68.26 ihtimalle HK grubunda 14 - 20 mg/dl, kontrol grubunda ise 3-6 mg/dl arasında değişmesinin beklendiği gösterilmiştir. 8. AFP değerleri her iki grupta da normal dağılıma uygun kabul edilmiştir. Bu değerlerin popülasyonda %68.26 ihtimalle HK grubunda 235-477 ng/ml, kontrol grubunda 221 - 421 ng/ml arasın da değişmesi beklenmektedir. Frekans dağılımları normal dağılıma uygun veya normal dağılıma yakın anemnez ve laboratuvar bulguların da elde edilen vaka serileri ortalamalarına `Student Fisher` kuralı uygulanarak popülasyonda bu ortalamaların %5, % 1 ve %0.1 riziko seviyelerinde rastlanması beklenen güvenilirlik alanları hesaplanmış ve sonuçlar tablo halinde verilmiştir. HK ve kontrol gruplarından elde edilen ortalamaların karşılaştırılması F-testi ve t-testi vasıtasıyla yapılmış olup anlamlılık dereceleri tesbit edilmiştir. Bu analizde HK ve kontrol grupları hamilelik süresi, doğum ağırlığı, hematokrit ve AFP değerleri arasında `anlamlı` bir fark olmadığı görülmüştür. Diğer taraftan bilirubin değerleri bakımından HK ve kontrol grupları arasında `anlamlı` fark bulunmuştur. Rh uyuşmazlığı olan yenidoğanın doğum sonrası ilk saatler içinde, henüz AFP hariç hiç bir laboratuvar bulgusu yokken hemolitik komponent varlığında ilerleyen saatler ve günlerdeki bilirubin, hematokrit ve/veya retikülo-- 220 - sit değerleri hakkında belli bir standart hata payı çerçevesinde yapılacak tahminler hekime vakanın ciddiyeti hak kında fikir verebilir. Bahsi geçen tahminlerin yapılabilmesi için AFP değerleri ile bilirubin, hematokrit ve/veya retikülosit değerleri arasında bir ilişki bulunması gerekmektedir. Bu amaçla yapılan regresyon ve korelasyon analizlerinde bahis konusu bulgular arasındaki ilişki tesbit edilmiş ve HK ve Kontrol gruplarında AFP değeri ile bilirubin değeri arasındaki ilişki direkt olarak, HK grubunda AFP değeri ile hematokrit ve retikülosit değerleri arasındaki ilişkide, bilirubin değeri ile hematokrit ve retikülosit değerleri arasında tesbit edilen ilişkiden faydalanılarak, indirekt olarak bulunmuştur. Dolayısıyla AFP-Bilirubin, AFP-Hematokrit ve AFP-Retikülosit regresyon denklemlerini yazmak mümkün olmuştur. Bu incelemeler yapılırken HK grubunda AFP ile bilirubin değerleri arasında ki korelasyon katsayısı `r` 0.51 olarak hesaplanmış ve bu iki değişken arasında sağlam pozitif bir ilişkinin var lığı belirlenmiştir. Ayrıca korelasyon katsayıları tablosundan faydalanılarak yapılan incelemede `ar` veya bir diğer deyişle `p` değeri 0.05'den küçük bulunmuş olup, bu durum HK grubunda AFP değeri ile bilirubin değeri arasındaki ilişkinin `anlamlı` olduğunu göstermektedir. Kontrol grubunda yapılan incelemede, AFP değerleri ile bilirubin değerleri arasındaki korelasyon katsayısı `r` 0.52 olup, yine sağlam pozitif bir ilişkiyi göstermekte olup, `a` yani `p` değeri yine 0.05'den küçük bulunmuştur. Dolayısıyla kontrol grubunda da bu iki değişken arasında `anlamlı` bir ilişki mevcuttur. HK grubunda AFP değerleri ile hematokrit ve retikülosit değerleri! arasındaki ilişkinin tesbit edilmesinde kullanılan bilirubin-retikülosit ve bilirubin-hematokrit regresyon ve korelasyon analizlerinde, bilirubin değerleri ile hematokrit değerleri arasındaki ilişkinin korelasyon katsayısı `r` -0.66 olarak bulunmuş olup, bu değer sağ lam negatif bir ilişkinin, ifadesidir. Ayrıca bu iki de-- 221 - ger arasındaki analizde `ör` yani `p` değeri 0.01'den küçük olup. `anlamlı bir ilişkinin mevcudiyetini göstermektedir. Diğer taraftan yine HK grubunda bilirubin-retikülosit ilişkisi korelasyon katsayısı `r` 0.79 olup, iki değişken arasında pozitif ileri derecede bir ilişkiyi göstermekte ayrıca 0.01 den küçük olan `a` ya da `p` değeri de bu ilişkinin anlamlı olduğunu ifade etmektedir. HK grubunda AFP-Bilirubin, AFP-hematokrit ve AFP retikülosit ilişkilerinde değişik AFP düzeylerine tekabül eden ortalama tahmini bilirubin, hematokrit ve retikülosit değerlerini ve ayrıca + l, + 2, +3 standart hata limit¬ leri içindeki alanları gösteren spektrumlar hazırlanmış ve tablolar halinde sunulmuştur. HK ve kontrol gruplarındaki AFP değerlerinin kom¬ bine incelemesi bu tezin bir diğer çalışma konusunu teşkil etmiştir. Kombine verilerle çalışıldığında AFP değerle¬ rinin O - 400 ng/mlolduğu grupta hemolitik komponentli vaka sayısının yaklaşık %30, AFP değerlerinin 400ng/ml'nin üze¬ rinde olduğu grupta ise %70 olduğu görülmüştür. Bu gruplar_. da aritmetik ortalama HK ihtimalinin %30 olduğu grupta 288+ 84 ng/ml, HK ihtimalinin %70 olduğu grupta ise 465+ 39 ng/ml olarak bulunmuştur. Yapılan normal dağılıma uygunluk analizlerinde ise, her iki grupta da verilerin normal dağılıma uyduğu ve HK ihtimali %30 olan grupta AFP değerlerinin popülasyonda % 68.26 ihtimalle 215-389 ng/ml ve HK ihtimali %70 olan grupta AFP değerlerinin yine aynı ihtimalle 423 - 509 ng/ml arasında beklendiği gösterilmiştir. Elde edilen verilerle hastalığın ciddiyeti ve muhtemel tedavinin planlanması konusunda yapılan çalışmalar bu tezin son konusunu teşkil etmiştir. Bu çalışmalarda- 222 - değişik doğum tartılı yenidoğanların AFP değerine bağlı kan değişimi ve fototerapi indikasyonu limitleri ve bebek tedavisiz kaldığı taktirde doğabilecek kernikterus riski araştırılmıştır. Hemolitik komponentli değişik doğum ağırlıklı be¬ beklerde % 68.26 ihtimalle kan değişimi kriteri olan AFP değerleri şu şekilde özetlenebilir: 1.1000 gr ve altı yenidoğanlarda tüm AFP düzeylerinde, 2.1001-1250 gr arası yenidoğanlarda 260 ng/ml` nin üzerinde, 3.1251 - 1500 gr arası yenidoğanlarda 390 ng/ml nin üzerinde, 4.1501 -2000 gr arası yenidoğanlarda 520 ng/ml nin üzerinde, 5.2001-2500 gr arası yenidoğanlarda 580 ng/ml nin üzerinde, 6.2500 gr'ın üzerinde yenidoğanlarda 710 ng/ml nin üzerinde. Yine hemolitik komponentli ve değişik doğum tartılı yenidoğanlarda % 68.26 ihtimalle fototerapi kriteri olan AFP değerleri alt limitleri şu şekilde sıralanabilir: 1.1500-1999 gr arası ve hemoliz (-) ise hemoliz (+) ise tüm AFP değerleri, 2.2000-2499 gr arası ve hemoliz (-) ise 200 ng/ml hemoliz (+) ise 70 ng/ml 3.2500 gr'ın üzerinde olan bebeklerde 390 ng/ml HK grubunda kernikterus riski konusunda yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar ise şu şekildedir:- 223 - 1.Kernikterus riski AFP değeri 230 ng/ml'den iti¬ baren başlamaktadır. 2.AFP değerinin 400 ng/ml'nin üzerinde olduğu vakalarda bu risk minimum % 7.7 dir. 3.AFP değeri 620 ng/ml'den itibaren kernikterus riski % 33.3'e, 940 ng/ml'den itibaren % 72.7 ye çıkmaktadır. Bu tezde, kordon kanı AFP değerlerinin bilindiği durumlarda bilirubin, hematokrit ve retikülosit tahminleri yapılabilmiş ve bu verilere göre muhtemel tedavi şekli belirlenmiştir. AFP değerlerinin çok değişken oluşu nedeni ile yapılan tahminler çok kesin olmamakta ve hekime ancak bir fikir verebilmektedir. AFP değerleri 400 ng/ml'nin üzerine çıktığında önem kazanmakta ve yüksek bir olasılık¬ la hemolitik komponent görülmektedir. Literatürde belirtildiği üzere yine kordon kanından bakılabilen ve daha kolay testler olan hematokrit, retikülosit ve bilirubin değerleri de vakaların ciddiyeti hakkında bir fikir verebilmekte ve pratikte AFP değerlerinden daha çok kullanılmak¬ tadırlar. Bundan sonraki çalışmalarda, bu tezin konusuna benzer bir incelemenin, doğum öncesi, invasif bir yöntem olmayan maternal AFP düzeyleri ile yapılması ve kordon kanı değerlerinde olduğu gibi vakanın ciddiyeti ve prognoz hakkında bir fikir verebilmesi halinde kıymetli bir tanı yöntemi geliştirilmiş olacağı düşünülmektedir.