Symmetry-adapted perturbation theory potentials for DNA bases

Abstract

DNA bir nükleik asit olup, yaşayan tüm canlıların ve bazı virüslerin temel yapı taşı olması sebebiyle bilimsel litaratürde en çok incelenen yapılardan biridir. Oluşturabildiği çeşitliliği, 4 temel bileşeni olan adenin, timin, sitozin ve guanin'in farklı kombinasyonlar halinde bir araya gelmesiyle oluşturan DNA, kovalent olmayan etkileşimler sayesinde yapılarını kararlı hale getirmektedir. Özellikle elektrostatik (O-H ve N-H arasında oluşan hidrojen bağları) ve $/pi$-yığılma ($/pi$-stacking) etkileşimleri, bu sistemlerin kararlılığını etkileyen önemli faktörlerden biridir. Bir pürin (A-T) bazı ve bir pirimidin (S-G) bazının eşleşmesiyle oluşan DNA'nın çift sarmallı yapısı, bu etkileşimler sayesinde kararlı hale gelir. Bu eşsiz yapı, DNA'ya tripleksler gibi kompleks yapıları oluşturma yeteneği kazandırır. Ayıca, DNA'yı oluşturan bazlar, çeşitli metallerin üzerineyerleştirilerek kendilerine organik yarıiletkenler, bioçip sensörleri ve organik fotovoltaik araçlar gibi uygulamalar da bulabilir. Bu uygulama alanlarının yanı sıra, altın gibi metal yüzeylere yerleşen DNA bazları da literatürde oldukça irdelenmiş ve DNA bazlarının metal yüzeylerdeki konumları, hem taramalı tünelleme mikroskopları (STM) hem de moleküler dinamik (MD) simulasyonları kullanılarak incelenmiştir. STM ile küçük organik moleküllerin tespiti zor olduğundan, yoğunluk fonksiyon teorisi (DFT) gibi teorik kuantum kimya hesapları bu tarz yapıların aydınlatılmasında oldukça yararlı olmuştur. Özellikle tek ve çift eksitasyonlu perturbativ üçlü eksitasyon düzeltmelerini içeren coupled cluster (CCSD(T)) metodu, neredeyse tüm sistemler için yüksek doğrulukta sonuçlar verebilmektedir. Fakat CCSD(T)'nin, hesaplama gücü açısından çok pahalı olması, onu, bu çalışmanın son bölümlerinde de aydınlatmak isteyeceğimiz küme yapıları (cluster) gibi kompleks sistemler için uygulanamaz kılmaktadır. Bu nedenden ötürü CCSD(T), DNA küme yapıları için maalesef kullanılamamaktadır. Bu sorunu aşmak için analatik ifadeleri kullanarak bir potansiyel enerji yüzeyi (PEY) oluşturulabilir ve elde edilecek enerji değerleri, bir analatik fonksiyona fitlenebilir. Fakat bu durumda da, elde edeceğimiz analitik fonksiyonun doğruluğu, doğrudan potansiyel enerji yüzeyini hesapladığımız teorik hesap seviyesine bağlı olacaktır. Bu sebepten örütü, potansiyel enerji yüzeyini oluştururken kullandığımız hesaplama seviyesinin seçimi, modelimizin en uygun (doğruya en yakın ve en hızlı) şekilde çalışması için büyük önem taşımaktadır. Bu amaçla çalışmamızın ilk adımı, PEY'leri oluşturmak için çeşitli ab-initio yöntemlerin, ilgili dimerlerdeki etkileşim enerjilerini hesaplayabilme performanslarını karşılaştırmak olacaktır. En yüksek doğrulukta ve en düşük hesaplama maaliyeti ile etkileşim enerjilerini hesaplayabilen yöntemi bulabilmek için Potansiyel Enerji Eğrileri (PEE) oluşturulacak ve bu eğrilerin sonuçlarına göre PEY'lerin hesaplanmasında kullanılacak olan yöntem seçilecektir. Etkileşim enerjilerinin hesaplanmasında supermoleküler hesaplama ya da perturbasyon teorisi kullanılabilir. Supermoleküler hesaplama, herhangi bir teorik seviye kullanılarak yapılabilir ve dimer enerjisinden, monomerlerin enerjilerinin analatik olarak çıkarılmasıyla elde edilir. Bu hesaplamalarda karşılaşılabilecek bir sorun baz seti superpozisyon hatasıdır (basis set superposition error) (BSSE). Kuantum kimya hesaplamaları, baz seti süperpozisyon hatasına karşı hassastırlar. Etkileşen moleküllerin (veya aynı molekülün farklı bölümlerinin) atomları birbirine yaklaştıkça, temel işlevleri üst üste gelir. Her monomer, diğer yakın bileşenlerden baz setlerini `ödünç` alır ve baz setini etkin bir şekilde arttırır. Bunun sonucunda, ilgili enerjiler yanlış hesaplanacak ve bu uyumsuzluk bir hata getirecektir. BSSE, karşılıklı hesaplama (counterpoise (CP)) yaklaşımı ile giderilebilir. CP yaklaşımında monomerlerin toplam enerjisi, toplam dimer baz seti kullanılarak hesaplanmaktadır. Perturbasyon teorisinde ise, etkileşim enerjileri fiziksel kökenleri farklı olan birden çok terimin toplamı şeklinde ifade edilir ve BSSE hatası da içermemektedir. Bahsedilen yöntemlere ek olarak, hidrojen bağlı yapılarda iyi çalıştığı bilinen MP2 ve MP2'nun iki farklı varyantı olan SCS-MP2 ve SCS-MI-MP2 da PEY'in hesaplanması için uygun yöntemler olabilir. Özellikle düşük hesaplama maaliyeti ile gelen SCS-MI-MP2, PEY'lerin hesaplanması için harcanan süreyi bir hayli kısaltacak olması açısından oldukça avantajlıdır. Bu çalışmada, adenin, timin ve adenin-timin bazları ele alınacak ve ilgili bazların dimer potansiyel enerji yüzeyleri (PEY), CCSD(T) ile en uyumlu teorik metot ile hesaplanıp bir analitik fonksiyona fitlenecektir. PEY'in hesaplanmasından önce MP2, SCS-MP2, SCS-MI-MP2, B3LYP-D ve DFT-SAPT (PBE0AC ve LPBE0AC) metotları kullanılarak potansiyel enerji eğrileri (PEE) oluşturulacak ve bu metotlar, hakem metot olan CCSD(T) ile karşılaştırılarak potansiyel enerji yüzeylerini (PEY) hesaplamak için en uygun ve en hızlı metot seçilecektir. Dimerler için elde edilmiş bu kuvvet alanlarının oluşturulmasından sonra, adenin, timin ve adenin-timin küme yapıları aydınlatılmaya çalışılacaktır. Grubumuz tarafından, guanin, stozin ve stozin-guanin dimerleri için yapılmış önceki çalışmalar, PEY'lerin hesaplanması için bahsi geçen yöntemleri karşılaştırmış ve DFT-SAPT'ın, CCSD(T)'ye en yakın sonuçları verdiğini tespit etmiştir. Ayrıca DFT-SAPT'ın, etkileşim enerjilerini elektrostatik, dispersiyon, indüksiyon ve bunlara ait itici terimlerin bir toplamı şeklinde vermesi, sistemi stabilize eden faktörlerin belirlenmesi açısından fayda sağlamaktadır. DFT-SAPT'ın bu performansı, adenin, timin ve adenin-timin dimerleri için de beklenmektedir. Dimerler için tasarlanmış bir kuvvet alanının, örneğin bir trimerin dispersiyon etkileşimlerini hesaplarken, etkileşimleri monomerlerin toplamları (AB+AC+BC) şeklinde ifade edilmesinden ötürü daha büyük sistemlerde beklenildiği kadar doğru çalışmayabilir. Fakat yinede hesaplanan kuvvet alanının performansının, literatürde sıklıkla kullanılan AMBER kuvvet alanına kıyasla daha doğru çalışması beklenmektedir. Adenin, timin ve adenin-timin dimerleri için PEY'lerin geliştirilmesinden sonraki adım, benzetilmiş tavlama (simulated annealing) yöntemi ile PEY'in küresel minimumlarını tahmin etmek olacaktır. Benzetilmiş tavlama, sezgisel bir küresel eniyileme (global optimization) yöntemi olup, grubumuz tarafından yapılan daha önceki çalışmalarda da küresel minimumların tahmin edilmesinde başarıyla kullanılmıştır. Burada karşılaşabilinecek bir sorun, tüm küresel eniyileme yöntemlerinde de bulunan küresel minimuma ulaşma sorunudur. Bu sorun, küresel eniyileme algoritmalarının, küresel minimuma ulaşmadan önce, yerel bir minimum noktasına takılarak, küresel minimum noktasını ıskalaması sonucunda meydana gelir. Benzetilmiş tavlama yöntemini, daha öncesinden farkında olduğumuz bu problemden kurtarmak için birden fazla kez çalıştırarak, algoritmanın küresel minimum noktasına gitmesini sağlayabiliriz. Hesapsal maaliyetinin de görece düşük olmasından dolayı benzetilmiş tavlama yöntemi bu şekilde uygulanarak adenin, timin ve adenin-timin küme yapılarının aydınlatılmasında kullanılabilir. Çalışmamızın son aşamasında adenin, timin ve adenin-timin dimerleri için geliştirilen kuvvet alanları kullanılarak, benzetilmiş tavlama yöntemi ile küresel minimum noktalarına ulaşılmaya çalışılacak, bu kuvvet-alanlarının, dimer ve diğer düzlemsel yada düzlemsel olmayan oligomerlerinin (en fazla 4 tane nükleik asit bazı içeren) yapıları tahmin etme gücü belirlenecek ve benzetilmiş tavlama yöntemi ile bulunan yapılar, literatürde bulunan diğer sonuçlarla karşılaştırılacaktır. Buradaki ana hedef, hem literatürde bulunan yapılara ulaşmak, hem de (eğer varsa) bu yapılardan daha düşük enerjili yapıları tespit etmektir. Ayrıca litetartürde irdelenen ve taramalı tünelleme mikroskobu (Scanning tunneling microscope (STM)) görüntüleri ile tespit edilen metal yüzeylerle yerleşik DNA bazlarının, benzetilmiş tavlama yöntemi ve geliştirilen kuvvet alanı kullanılarak da tespiti, diğer bir odak noktamızdır. Sitozin, guanin ve sitozin-guanin için yapılmış olan önceki çalışmalar, bu tarz yapıların aydınlatılmasında izlediğimiz yolun başarılı olduğunu ortaya koymuştur. Burada, ilgili sistemlerin toplam enerjisi, sistemdeki tüm ikili etkileşimlerin toplamı şeklinde ifade edilecektir. Yinede hesaplanan kuvvet alanı performansları, literatürde sıklıkla kullanılan AMBER kuvvet alanı ile kıyaslanacak ve bu kuvvet alanına kıyasla daha doğru çalışması hedeflenecektir. Çalışmalarımızın sonucunda, adenin, timin ve adenin timin bazları için PEE oluşturulmuş ve bu eğrilerin yardımı ile PEY yüzeylerini oluşturmak için kullanılacak olan teorik metot DFT-SAPT olarak belirlenmiştir. Fakat, DFT-SAPT'ın performansına oldukça yakın bir performans gösteren SCS-MI-MP2 yöntemi de gelecek çalışmalar için kullanılması muhtemel bir yöntem olarak göze çarpmıştır. PEY'lerin, oluşturulmasında adenin, timin ve adenin-timin bazları için sırasıyla 7286, 4412 ve 6390 tane nokta kullanılmıştır. İlgili PEY'lerin oluşturulmasından sonra sıra benzetilmiş tavlama yöntemini, her bir baz için çalıştırmak olmuştur. Bunun için, PEY'lerin sonuçları ele alınarak benzetilmiş tavlama yönteminde kullanılacak olan parametreler belirlenmiş ve ilgili DNA bazlarının küme yapıları, benzetilmiş tavlama yöntemi ile aydınlatılmıştır. Benzetilmiş tavlama metodu, küresel minimum noktasına ulaşmasını sağlamak adına ardışık olarak çalıştırılmış ve hem literatürde hali hazırda rapor edilmiş adenin, timin ve adenin-timin bazlarını ve kümelerini yakalamayı başarmış hem de dimer, trimer ve tetramerler için yeni yapılar bulmayı başarmıştır. Bu sonuçların ışığında ve çalışmalarımızın sonucunda geliştirilmiş olan kuvvet alanının, hali hazırda kullanılan AMBER kuvvet alanına göre daha iyi sonuçlar verebildiği saptanmış ve DNA bazlarını içeren yapıların aydınlatılmasında kullanılabilecek yeni bir kuvvet alanı olarak sunulmuştur. Ayrıca ulaştığımız bu sonuçlar, ilgili bazların daha büyük küme yapılarının da incelenmesi açısından da umut vaadetmektedir.

Deoxyribonucleic acid (DNA) is considered as the fundamental structure of life and it contains the all genetic information of known living beings and some viruses. Therefore, DNA is the one of the most important and heavily inspected biological molecule. The diversity it can produce, however, rests upon the combination of the four different molecules; adenine, cytosine, thymine, and guanine. These DNA bases are stabilized by non-bonded interactions, especially with hydrogen bonding and stacking. This unique structure gives the DNA the ability to form triplexes, quadruplexes and many other complex structures. These DNA bases can also be embedded on metal surfaces and the resulting metal-DNA complexes can be used for many special purposes such as biochip sensors, organic semiconductors, and organic photovoltaic tools. In this study, we developed a new force field specialized for adenine, thymine and adenine-thymine oligomers. For this purpose, the first step of this study will be to compare the performances of various ab initio methods for calculating the interaction energies. MP2, SCS-MP2, SCS-MI-MP2, B3LYP-D and DFT-SAPT (PBE0AC and LPBE0AC) was used to calculate Potential Energy Curves(PEC) with Dunning's aug-cc-pVXZ (aVXZ) base sets (X = D, T and in some cases Q) to find the most accurate and computationally cheap method. After this step, acquired results compared with the CCSD(T), which is considered as the most accurate but computationally expensive method. The best resultant method will be used to calculate the potential energy surfaces (PES) and used as an alternative to CCSD(T). As a next step, the resulting interaction forces fitted to an analytical function to develop force fields. Then, the model function was used to perform a global search to find the local and global minima of adenine, thymine and adenine-thymine dimers, trimers, and tetramers by using the one of the most successful and robust global optimization algorithm, Simulated Annealing. Our structure optimizations showed us that the new potential is able to reproduce the 2-D filament structures and some new non-planaradenine, thymine and adenine-thymine clusters. For the final step, we compared the well-known AMBER with our generated force field, for all considered systems. Although AMBER force field generally agrees with ab initio methods and proposed model, it can fail to produce the correct interaction energies for certain cases while proposed model potential performs better. Therefore, we suggest our proposed force field is suitable to perform molecular dynamics simulations of much larger DNA systems.