Melatonin`in fizyolojik ve farmakolojik konsantrasyonlarının miyokardiyal iskemi-reperfüzyona bağlı aritmiler ve nekroz üzerine etkileri

Abstract

6. ÖZET MELATONİN'İN FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK KONSANTRASYONLARININ MİYOKARDİAL İSKEMİ-REPERFÜZYONA BAĞLI ARİTMİLER VE NEKROZ ÜZERİNE ETKİLERİ îskemi reperfuzyondan kaynaklanan kardiyak hasar; kardiyak kontraktilite disfonksiyonu, aritmiler ve irreverzbl myosit hasannı içerir. Reperfuzyonda aşın serbest radikal üretimi ve kalsiyumun hücre içinde aşın artışı bu değişikliklerin nedenleri olarak düşünülmektedir. Pineal bezden salgılanan bir hormon olan melatonin, çok güçlü serbest radikal süpürücü ve antioksidan özelliğinin yanısıra, kalsiyum artışını regüle etmesi, artmış sempatik aktiviteyi baskılayabilmesi, lökosit adezyonunu ve lipid peroksidasyonunu inhibe edebilmesi nedeniyle, repertuzyon hasanmn önlenmesinde yararlı olabilir. Aynca ani kardiyak ölüm insidanslannm sabah saatlerinde yüksek olması ve bu saatlerde melatonin seviyesinin düşük oluşu, koroner kalp hastalannda plazma melatonin düzeylerinin azalmış izlenmesi ve yaşlılıkla azalan melatonine paralel olarak insan antioksidan kapasitesinin de azalması kardiyovasküler hastalıklann patofızyoloj isinde melatoninin rol alabileceği fikrini desteklemektedir. Öte yandan, melatoninin fizyolojik konsantrasyonlannın iskemi-reperfüzyon hasanndaki rolü ile ilgili bir bulgu mevcut değildir. Bu çalışmanın amacı, pinealektomi (Px) ve sham operasyonu yapılmış (Non-Px) sıçanlar kullanarak melatoninin fizyolojik ve farmakolojik konsantrasyonlannın iskemi reperfüzyona bağlı aritmi ve nekroz üzerine etkilerini incelemektir. Aritmi deneylerinde; sol ana koroner arterin bağlanıp açılmasıyla 7 dakika iskemi ve 7 dakika repertuzyon uygulandı. Melatonin (0.4 veya 4 mg kg`1) yada çözücü, iskemi yada reperfüzyon öncesi i.v. olarak verildi. Pinealektomi ve kontrol 72yada reperfüzyon öncesi i.v. olarak verildi. Pinealektomi ve kontrol gruplarında kan basıncı ve kalp hızı değerleri deney başlangıcında ve deney boyunca farklı değildi. Pinealektomize sıçanlardaki total ve irreversibl (geri dönüşümsüz) ventrikül fîbrilasyonu (VF) insidanslan (%93.8 ve %62.5), kontrol grubundakilere (%45.7 ve %12.5) göre yüksek bulundu. Gerek iskemi, gerekse reperfüzyon öncesi melatonin uygulaması, pinealektomize sıçanlardaki total ve irreversibl VF sıklığını anlamlı olarak azaltırken, kontrol grubunda bu aritmiler üzerine bir etkisi bulunamadı. Nekroz deneylerinde; sol ana koroner arterin beslediği alandaki infark oranını tespit etmek amacıyla 30 dak iskemi, 120 dak reperfüzyon uygulandı. Melatonin (4 mg kg`1) yada çözücü, iskemi yada reperfüzyon öncesi i.v. olarak verildi. İnfarkt alanı, risk alanının yüzdesi olarak ifade edildi. İnfarkt alanı oranlan, pinealektomili ratlarda (%49± 3.4), kontrol grup (%34±3.7) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulundu. İskemi yada reperfüzyon öncesi melatonin uygulaması, pinealektomize ratlarda, infarkt alanını anlamlı şekilde azaltırken; kontrol grubu ratlarda anlamlı bir etkisi bulunamadı. Deney boyunca, hemodinamik parametrelerde (kan basıncı ve kalp hızı) gruplar arası anlamlı farklılık gözlenmedi. Bu bulgular, melatoninin fizyolojik konsantrasyonlarının, iskemi-reperfüzyona bağlı VF sıklığını ve irreversibl VF'e bağlı mortaliteyi ve infarkt alanını önlemede etkili olabileceğini düşündürmektedir. Buna karşın, melatoninin farmakolojik konsantrasyonlarının, bu yararlı etkilere ilave bir etki oluşturmadığı gözlenmiştir. Melatonin düzeyi yaşla azaldığı için, serum melatonin düzeyi düşük olan risk grubundaki hastalara melatonin replasman tedavisi yapılması, ani kardiak ölüm insidansını ve kardiyak hasarı azaltabilir. 73

7. SUMMARY EFFECTS OF PHYSIOLOGICAL AND PHARMACOLOGICAL CONCENTRATIONS OF MELATONIN ON MYOCARDIAL ISCHEMIA- REPERFUSION INDUCED ARRHYTHMIAS AND NECROSIS IN RATS Injury of myocardium due to ischemia-reperfusion includes cardiac contractile dysfunction, arrhythmias as well as irreversible myocyte damage. The two main factors concerned with the experimental generation of reperfusion demage are oxygen-derived free radicals and cytosolic calcium overload. Melatonin, the chief secretory product of the pineal gland, is a direct free radical scavenger and indirect antioxidant. In humans, the total antioxidative capacity of serum is related to melatonin levels. Thus the reduction in melatonin with age may be a factor in increased oxidative damage in elderly. Indeed, besides its antioxsidant properties, melatonin may also decrease the intracellular calcium concentration. Furthermore, it was shown that melatonin can suppress sympathetic nerve function and decrease catecholamine release. There are some circumstances which suggest an association of melatonin with cardiac function: The incidence of heart disease increases with aging, while melatonin levels fall subsantially in advanced age and the incidence of sudden cardiac death often occurs during the early morning hours, a time at which blood melatonin levels are low. Coincidentally sudden cardiac death rate is lowest in the middle of night when melatonin levels are usually elevated. Chronic heart disease patient have significantly lower melatonin in their blood than do normal individuals. However, the physiological role of melatonin in the prevention of these reperfusion injury is unknown. 74This study was designed to investigate the effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on the ischemia-reperfusion-induced necrosis in an in vivo rat model. To examine this, we used pinealectomized (Px) and sham-operated (non-Px) rats in the study. To produce arrhythmias, left main coronary artery was occluded for 7 min, followed by 7 min reperfusion, in anesthetized rats, incidences of ventricular fibrillation (VF) and mortality resulted from irreversible VF were found significantly higher in pinealectomized rats (93.8 % and 62.5 %) than control group (43.7 % and 12.5 %, respectively). Melatonin administrations (0.4 mg kg`1, either before ischemia or reperfusion) to pinealectomized rats significantly reduced the incidences of total and irreversible VF and returned to the control values. On the other hand, melatonin administrations (0.4 and 4 mg kg`1) to sham-operated rats failed to attenuate the ischemia-reperfusion arrhythmias, significantly. Infarct size was assessed after a 30 min ischemia-120 min reperfusion sequence. Pinealectomy caused a significantly increased infarct size expressed as the percentage of the risk zone (49± 3.4 %), than control group (34±3.7 %). Melatonin administration (4 mg kg`1, either before ischemia or reperfusion) to Px rats significantly reduced the infarct size. Melatonin was given to Non-Px rats at 4 mg kg`1 dose before ischemia or reperfusion and didn't reduce the infarct size. These results show that physiological melatonin concentrations would seem important to reduce the ischemia-reperfusion-induced VF, mortality and infarct size, while pharmacological concentrations of melatonin did not increase its beneficial effect on these arrhythmias and infarct size. Since melatonin levels have been reported to decrease with age, melatonin replacement therapy may attenuate the incidence of sudden cardiac death especially in older patients. 75