Deneysel olarak bleomisin ile sıçan akciğerinde oluşturulan fibroziste serbest radikallerin rolü ve fibrozis oluşturan mekanizmalar üzerine kafeik asit fenetil ester`in (CAPE) etkisi

Abstract

7. ÖZET Kanser tedavisinde kullanılan antikanserojenik antibiyotiklerden BLM nin kullanımına bağlı yan etki olarak akciğer fıbrozisi meydana gelir. BLM ye bağlı olarak gelişen akciğer fibrozisinde etken olarak serbest oksijen radikalleri görülmektedir. Antienflamatuvar, sitostatik, antikanserojen, antiproliferatif ve antioksidan özellikleri gösterilmiş olan CAPE'nin fıbrozisteki etkisini araştırmayı planladık. Bu çalışmada 36 adet Sprague Dawley tipi erkek sıçan kullanıldı. Sıçanlar; I- Kontrol (n=8), II- BLM (n=9), III- BLM + E-vit (n=9) ve IV- BLM + CAPE (n=10) şeklinde dört gruba ayrıldı. Dokulardan OH-prolin, MDA, NO düzeyleri ile SOD, CAT, MPO aktiviteleri çalışıldı. Ayrıca deneyin başlangıcında, 7.gün ve 14. gününde ağırlık değişimleri takip edildi. Antioksidan enzimlerden SOD ve CAT aktivitelerinde BLM grubunda kontrol grubuna göre anlamlı şekilde azalma, MPO aktivitesinde ise anlamlı bir artış görüldü (p<0.0001). CAPE, CAT ve SOD aktivitelerini kontrol seviyesine yükseltirken, MPO aktivitesini kontrol grubu seviyesine indirmiştir. NO, MDA ve OH-prolin seviyesilerinde BLM grubunda kontrol grubuna göre anlamlı air artış gözlendi. CAPE, fıbrozisli dokudaki NO, MDA ve OH-prolin miktarlarını E-vit'ten daha fazla düşürerek kontrol grubu seviyesine indirmiştir. Bu sonuçlardan hareketle BLM kaynaklı akciğer fıbrozisi üzerine CAPE' nin antioksidan ve serbest radikal süpürücü etkisinin E-vit' den daha üstün olduğu söylenebilir. CAPE, lipit peroksidasyonunu E-vit' den daha çok yavaşlatmış veya geriletmiştir. Fibrozisli dokuya nötrofîl göçünün fazla olduğunun göstergesi olan BLM verilen gruptaki yüksek MPO aktivitesi, CAPE tarafından kontrol grubu seviyesine düşürülmüştür. BLM nuhtemelen iNOS veya eNOS enzim sistemi üzerine aktive edici etki göstererek arginin aminoasitinden daha fazla NO sentezletmiştir. CAPE ise bu etkiyi bloklayarak kontrol seviyesine indirmiştir. Sonuç olarak; her ne kadar E-vit ile tedavinin de başarılı olmasına rağmen hem OH- prolin hem de MDA ve MPO düzeylerini kontrol grubu seviyelerine indirdiği için CAPE'nin BLM kaynaklı akciğer fıbrozisini önlemede E-vit'ne göre daha başarılı olduğu söylenebilir. 56

8. SUMMARY Lung fibrosis induced by anticancerogenic bleomycin, an antibiotic, is one of the more common side effects seen in cancer therapy, especially in lung neoplasms. It has been suggested in last decades that the main responsible agent in lung fibrosis is free oxygen radicals generated also in normal physiologic condition in human body. In this experimental study, we aimed to investigate the preventive or attenuating effects of caffeic acid phenethyl ester (CAPE), which has been demonstrated to have antiinflammatory, cytocytatic, anticancerogen, antiprolipherative and antioxidant effects, on bleomycin-induced lung fibrosis. Thirty-six Sprague Dawley rats were divided randomly into 4 groups; I- Control (sham operation) group (n=8), II- BLM group (n=9), III- BLM + Vit E group (n=9) and IV- BLM + CAPE group (n=10). BLM was applied intratracheally and, CAPE and Vit E intraperitoneally in the appropriate groups. At the end of the fibrosis processes, lung tissues were removed and the levels of tissues hydroxyproline (OH-proline), malondialdehyde (MDA) and NO as well as the activities of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and myeloperoxidase (MPO) were determined. Also, the weight of the rats were recorded 7. and 14. days during the experiments. There were a statistically significant decrease in antioxidant enzyme, SOD and CAT, activities while an increase in MPO activity in BLM group when compared to control group (pO.OOOl). CAPE had a regulator effect on all the parameters, CAT, SOD and MPO activities. The increase in CAT and SOD activities and the decrease in MPO activity were seen after CAPE application. NO, MDA and OH-proline levels were found to be increased in BLM group compared to control group. CAPE decreased the tissue levels of NO, MDA and OH-proline more than vit E. From the findings of the present study, it can be suggested that CAPE is more effective on the prevention of bleomycin-induced fibrosis via antioxidant and free radical scavenger properties than vit E. MPO activity, as a good marker of neutrophil sequestration to the tissues in the BLM group, was decreased by CAPE nearly to the control group. The possible reason of the increased NO levels by arginine amino acid in BLM group is increased activities of iNOS or eNOS. CAPE has also reducing effect on NO levels near the control group level. Taken together, CAPE has some superior characteristics on vit E in bleomycin-induced lung fibrosis by the way of regulatory effects on OH- prolin, MDA, and MPO. 57