Doksorubısinin kalp myositlerinde oluşturduğu mitokondriyal hasarı azaltmada `Mıtochondrıal Permeabılıty Transıtıon Pore (MPTP)` ların rolü

Abstract

Doksorubisin, kanseri tedavi etmekte oldukça etkili bir antibiyotiktir. Kullanımı, doza bağlı kardiyotoksisite ve yaşamı tehdit eden kardiyomyopatiye neden olabileceği için sınırlıdır. Kalp hücreleri mitokondri membranında bulunan mitochondrial permeability transition pore (mPTP) `ların aktivasyonunu artırır, porlar açılır, bu da mitokondri içinde Ca+2 artışına neden olur . Mitokondri şişer, ATP sentezi aksar, apopitotik maddeler mitokondri dışına çıkar, myokard hücresinde nekroz oluşumunu artırır. Siklosiporin A (CsA) ve Takrolimus (FK506), kalsinörine bağlanır ve onu inhibe eder. Siklosiporin A, aynı zamanda mPTP `nin kapanmasına neden olarak koruyucu etki gösterir.Bu çalışmada, sıçanlarda doksorubisin tarafından oluşturulan mitokondriyal hasarda, mPTP' nin rolü ve CsA ile FK506`nın koruyucu etkisinin araştırılması amaçlandı.Deney planında 4 grup oluşturuldu. Kontrol (KONT . serum fizyolojik), Doksorubisin (DOX, 10 mg /kg/gün tek doz intraperitional ), doksorubisin ve siklosiporin ( DOX +CsA, 10 mg/kg/gün tek doz intraperitional DOX ve 8 gün boyunca 1mg/kg/gün intraperitional CsA), doksorubisin ve tacrolimus (DOX+TAC), 10 mg/kg/gün tek doz intraperitional DOX ve 8 gün boyunca 0,1 mg/kg/gün intraperitional tacrolimus) . 8 gün boyunca ilaç verilen hayvanlara, 8. gün anestezi yapılarak ekokardiyografisi (EKO) çekildi. Elektrokardiyografi (EKG) ve femoral arterden arteryal kan basıncı kayıtları alındı. . Kardiyak hasarı gösteren; Kreatin kinaz MB (CK-MB), Laktat dehidrogenaz (LDH), Aspartat aminotransferaz (AST), Alanin aminotransferaz (ALT) enzimlerinin ölçümü için kan örnekleri alındı.Doksorubisin ile kardiyak iskemi oluşturulan sıçanlarda, CK-MB, LDH, AST enzimleri ve CO, IVSd, LVIDd artmış, QT, Prseg, QRS süreleri uzamıştır. Doksorubisin ile birlikte CsA ve FK506 verilen sıçanlarda, bu parametler kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı oranda artış göstermiştir. Doksorubisin ile bozulan kalp fonksiyonları ve enzim aktivitelerinde, CsA veya FK506 ile düzelme olmadı.Anahtar Kelimeler: Doksorubisin, Siklosiporin A, Takrolimus, Sıçan, Kardiyomiyosit

The use of doxorubicin (DOX), an antibiotic used in oncological treatments, is limited by a dose-related cardiotoxicity. Cardiac cell stress by antracyclines activates apoptosis and necrosis via a mitochondrial pathway. Doxorubicin induced oxidative stress may induce mitochondrial permeability transition (mPT), resulting in matrix swelling, uncoupling of the respiratory chain and membrane potential collapse. In- vitro pre-incubation of mitochondria with cyclosporin A (CsA), which limits mitochondrial permeability transition by binding to matrix cyclophilin D, reverses the diminished calcium loading capacity of mitochondrial isolated from doxorubicine-treated rats. We tested whether inhibition of mitochondrial permeability transition by cyclosporin A would prevent doxorubicin-induced myocardial and mitochondrial dysfunction.Twenty rats were divided into 4 groups. Acute model of DOX exposition were performed in rats with a single intraperitoneal bolus (10mg/kg body weight). Follow-up was 8 days. Rats received either CsA (1m g/kg of body weight ) or tacrolimus (0.1 mg/kg of body weight FK506, a cyclosporin derivative with no inhibitory effect on the mitochondrial transition pore, or saline until follow-up. The general observations, mortality, electrocardiographic (ECG) changes (PR, QT, R-R, and QRS intervals, Prseg), echocardiographic (ECHO) changes ( CO, IVSd, LVIDd, EF%, FS%), blood pressure, biomarker enzymes? activities like lactate dehydrogenase (LDH) and creatine phosphokinase-MB (CPK-MB), biochemical parameters such as aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) were monitored after last dose.The acut model, doxorubicine increased left ventricular IVSd, LVIDd. Administration CsA with Doxorubicin more distrupted heard function especially CO, IVSd, and LVIDd than only doxorubicin treated group. CsA elongated the QT, Prseg, and QRS. Distrupted heart function and enzyme activities by doxorubicin were not improved by tacrolimus or by CsA.These findings suggest that co-administration of CsA with doxorubicin did not improved heart tolerance to doxorubicin manifested in vivo. Co-administering of CsA or the less toxic FK506 with doxorubicin may not be useful in protecting heart from doxorubicin-induced-cardiotoxicity in humans.Keywords; Doxorubicin, Cyclosporin A, Tacrolimus(FK506), Rat, heart mitochondria