Kanser ilaçlarının proteinler ve membranlarla etkileşmelerinin NMR yoluyla incelenmesi

Abstract

Bir ilacın soğurulması, dağıtımı, metabolizması ve vücuttan atılmasıyla ilgili bilgilere ulaşma; o ilacın tedavideki başarı etkinliğini anlamak için çok önemlidir. İlaçların dağıtımını etkileyen en önemli faktör, o ilacın insan kan serumundaki albüminine bağlanma çekiciliğidir. İnsan serumunun en bol proteini albümindir. Birçok ligand bağlama yeteneği olan albümin, çeşitli ilaçları da kendisine bağlamaktadır. İlacın hedef organa ulaşabilmesi ve etkili bir tedavi sağlanması için, ilaç ile albümin arasındaki etkileşme optimum olmalıdır.Bu tez çalışmasında, D2O ortamında çözünmüş üç farklı ilaç etken maddesine (5-Fluorouracil (5-FU), Cytosine ß-D Arabinofuranoside (Ara-C), Cyclophosphamide-Monohydrate (CM)) farklı konsantrasyonlarda insan serum albümini eklenerek elde edilen örnekler 400 MHz NMR spektroskopisi ile incelenmiştir. Bu incelemelerde spektrumlar (pikler), kimyasal kaymalar ve piklerin durulma zamanlarına (T1 ve T2) ait veriler kullanılmıştır. Bu verilerden elde edilen sonuçlarla protein-ilaç etkileşmelerinin moleküler dinamiği üzerine bilgi edinilmiştir. Bu tez çalışmasında ayrıca; ilaç etken maddeleriyle iki tip membrane (normal ve diyabetli) etkileştirilmiş ve bu etkileşme sonrası artan ilaç konsantrasyonlarında membrane piklerinin şiddeti ve kimyasal kayma değerleri incelenmiştir.

The information on absorption, distribution, metabolism of drugs and also knowledge on the lifetime of drug in organs, are very important for the efficiency of a successful treatment. The most important factor for drugs injected to veins, is the binding affinity to human serum albumin. Human serum albumin (HSA) is the most abundant serum protein. The albumin has a binding capacity for many ligands, and it can bind drugs injected to vein. If the drugs bound to albumin are not dissociated, they may not reach to target tissue effectively. This knowledge implies that, the interaction between drug and albumin should be optimum for an effective treatment.In this study, for three different drugs (5-Fluorouracil (5-FU), Cytosine ß-D Arabinofuranoside (Ara-C), Cyclophosphamide-Monohydrate (CM)), drug-albumin interactions were investigated versus increasing drug and albumin concentration by 400 MHz NMR spectrometer. In this work, spectrums (peaks), chemical shifts and data related to relaxation times of peaks were used. The results obtained from these data gave us useful information about molecular dynamics of drug-albumin interactions. In this study, also, for three different drugs, drug-membrane interactions were investigated for two different membranes (normal and diabetic) versus increasing drug concentration and signal intensities and chemical shift values of membrane peaks were used.