Angusiklin antibiyotiklerin doking analizleri yardımıyla MRSA`ya karşı potansiyel ilaç adayı olarak taranması

Abstract

Metisilin-dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), ağırlıklı hastane enfeksiyonlarından kaynak alan önemli bir patojendir. β-laktamlar, aminoglikozitler ve kinolonlar gibi farklı antibiyotiklere direnç geliştirmişlerdir. Bundan dolayı, MRSA enfeksiyonlarına karşı, bunların virulans faktörlerini hedef alan yeni ilaçların keşfine büyük ihtiyaç vardır. Stafiloksantin MRSA'nın bir virulans faktörü olup, bu pigmentin biyosentezinin ilk aşaması dehidroskualen sentaz (CrtM) enzimi tarafından sentezlenmektedir. Bu sebeple, CrtM, virulansı zayıflatmak suretiyle MRSA'ya karşı kullanılabilecek potansiyel bir hedef olabilir. Aktinomisetler; Gram-pozitif, filamentli bakteriler olup, farklı biyolojik aktivitelere sahip sekonder metabolitleri yüksek kapasitede üretirler. Bunlar arasında, polisiklik aromatik bileşikler olan ve tip-II poliketid sentazlar tarafından sentezlenen angusiklin antibiyotikler geniş bir yer kaplamaktadır. Bu çalışma, aktinomisetler tarafından üretilen 157 angusiklin bileşiğinin, AutoDock Vina programı kullanılarak, MRSA CrtM enzimi (PBD ID: 3ACW and 3W7F) üzerine inhibisyon etkisinin değerlendirilmesini kapsamaktadır. Doking analizleri sonucunda, incelenen bileşikler içerisinde; Moromycin A (56), Saquayamycin B (58), Saquayamycin A (145) ve Saprolmycin E (29) bileşiklerinin, enzimin substratı olan farnesyl diphosphate (doking skoru -8.3 kcal/mol) ile kıyaslandığında, CrtM ile iyi etkileşim göstererek, sırasıyla; -14.8, -14.4, -13.7 ve -13.7 kcal/mol gibi yüksek doking skorlarına sahip olduğu tespit edildi. Bununla beraber, kesin sonuçların elde edilmesi için moleküler dinamik simülasyonları ve in vitro deneylerin yapılması gerekmektedir.

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is one of the major pathogens, mainly caused by hospital infections. It has also developed resistance to various antibiotics such as β-lactams, aminoglycosides, and quinolones. Therefore, it is necessary to discover new drugs against MRSA infections by targeting their virulent factors. It is through that staphyloxanthin is a virulent factor of MRSA as dehydrosqualene synthase (CrtM) involves in the first step of its biosynthesis. For this reason, the CrtM enzyme is a potential target against MRSA by weakening its virulence. Actinomycetes are Gram-positive, filamentous, bacteria known for their significant capacity for the production of secondary metabolites with diverse biological activities. Among these, the polycyclic aromatic compounds which are known as angucycline antibiotics are the largest group of type-II polyketide synthase. The present study involves the evaluation of the inhibitory activity of 157 actinomycete-produced angucyline compounds against MRSA CrtM enzyme (PBD ID: 3ACW and 3W7F) by docking studies. Docking analysis demonstrate that among the attempted compounds; Moromycin A (56), Saquayamycin B (58), Saquayamycin A (145) and Saprolmycin E (29) have good interactions with CrtM with higher dock scores;-14.8, -14.4, -13.7, and -13.7 kcal/mol, respectively, when compared with substrate farnesyl diphosphate (-8.3 kcal/mol) and one of current inhibitors BPH-651 (-11.5 kcal/mol). However further studies, molecular dynamic simulations and in vitro investigations are required to achieve a conclusion.