Tip 1, Tip 2 streptozotosin diabetik ve hipotiroid sıçanların sol atriasında adenozin yanıtları

Abstract

73 6.0 ÖZET 6.1. TÜRKÇE ÖZET TİP 1, TÎP 2, STREPTOZOTOSÎN DİABETİK VE HÎPOTÎROÎD SIÇANLARIN SOL ATRİASINDA ADENOZÎN YANITLARI Endojen adenozinin biolojik fonksiyonlardaki önemi giderek anlaşılmaktadır. Adenozin kalpte etkin bir hücre dışı ulaktır. Koroner damarları genişletmesinin yanısıra adenozin kalpte sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınımını inhibe eder, AV iletim hızım azaltır ve (-) inotropik (-) kronotropik etkiler oluşturur. Katekolamin ile stimüle edilmemiş atriada adenozin kontraktiliteyi azaltarak `direk etki` gösterir. Katekolamin ile stimüle edilmiş atriada ise cAMP düzeylerini ve kontraktiliteyi azaltarak `indirek etki` oluşturur. Diabetes mellitus sıklıkla kardiak bozukluklara neden olan metabolik bir hastalıktır. Klinik ve patolojik çalışmaların epidemiyolojik bulgularına göre diabette spesifik kardiomyopati gelişmektedir. Öte yandan, deneysel ve klinik diabette gelişen hipotiroidizm de myokardial fonksiyonu etkilemektedir. Ayrıca, diabette ve hipotiroidizm, iskemi gibi diğer bazı patolojik olgularda kalpte çeşitli reseptörlerin sayılarında, yanıtverirlikte ve duyarlıkta çeşitli değişimlerin ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu çalışmada, hipotiroid ve farklı sürelerdeki STZ-diabetik (Tip 1, Tip 2) sıçanların elektriksel stimülasyon ile uyarılan izole sol atriasmda adenozinin direk ve indirek etkilerine şu yönlerden bakılmıştır: 1. Diabet süresine bağlı olarak adenozinin (-) inotropik yanıtlarındaki olası değişimler, 2. Bu değişimlerin tiroid hormonları ile ilişkisi. Bu son ilişki için 10 haftalık STZ Tip 1 diabetik sıçanlar hipotroid sıçanlarla karşılaştırılmıştır. 1 haftalık Tip 1 diabetik sıçan atriasmda adenozinin direk (-) inotropik etkisinde dokunun yanıt verirliği azalmış, ancak duyarlıkda değişme74 olmamıştır. Bu bulgu reseptör sayısı ve/veya post-reseptör süreçlerdeki kapasitenin azaldığını göstermektedir. 2, 10 ve 15 haftalık Tip 1 diabetik sıçan atriasında adenozinin direk etkisi, duyarlık değişmeksizin yamtverirlikte artma şeklinde gözlenmiştir. Bu artışların mekanizması belli değildir. Öte yandan, 4 ve 8 haftalık Tip 1 diabetik sol atriada adenozin yanıtlarında kontrollere göre bir değişim olmamıştır. Bütün bu bulgular deneysel diabetin süresinin adenozinin sol atriadaki direk (-) inotropik yanıtını selektif olarak etkilediğini göstermektedir. Hipotiroid sıçan sol atriasında, 10 haftalık Tip 1 diabetik atriada olduğu gibi, adenozine yamtverirlikte artış gözlenmiştir. Bu bulgu, diabette ortaya çıkan kardiak fonksiyon bozukluklarında hipotiroidizmin katkısını göstermektedir. Öte yandan, 15 haftalık Tip 2 diabetik atriada adenozinin direk (-) inotropik etkisinde duyarlık ve yarutverirlikte azalma olmuştur. Bu sonuç, Tip 2 diabetik atriada postreseptör süreçlerdeki bir defektin göstergesidir. Bu tezde, adenozinin diabetik sol atriada indirek (-) inotropik etkisindeki olası değişimler de araştırılmıştır. 1 haftalık Tip 1 diabette, isoprenalin ile stimüle edilmiş sol atriada adenozinin indirek etkisinde artma saptanmıştır. Bu hem duyarlık hem de yamtverirlikte artış şeklindedir. Buna karşın, 2. haftada adenozinin indirek etkisi değişmemiş olarak bulunmuştur. Ancak, 4. haftada adenozinin indirek etkisine süpersensitivite gelişmiştir. 8. haftada da adenozin yanıtları artmıştır. 10. haftada yamtverirlikte artış gözlenmiştir. Benzer şekilde 15. haftada Tip 2 diabette de adenozinin indirek etkisinde yanıtverirlik artışı saptanmıştır. Sonuç olarak, çalışmamız, deneysel Tip 1, Tip 2 diabet ve hipotiroid sıçan sol atriasında adenozin yanıtlarının değiştiğini göstermektedir. Etki değişimlerinde diabetin süresi önemli bir faktör olarak görülmektedir. Öte yandan, 10 haftalık Tip 1 diabetik sıçan atriasında gözlenen adenozin yanıtlarmdaki değişim kısmen hipotiroidizm ile ilişkili gibi görülmektedir.

75 6.2. SUMMARY ALTERED RESPONSES TO ADENOSINE OF LEFT ATRIA FROM TYPE 1-, TYPE 2- STREPTOZOTOCIN DIABETIC AND HYPOTHYROID RATS. The importance of endogenous adenosine in biological functions is being increasingly recognized. In the heart, adenosine is a potent extracellular messenger. Aside from causing coronary vascular smooth muscle relaxation, adenosine inhibits noradrenaline release from sympathetic nerve endings, reduces atrioventricular conduction velocity and has negative inotropic and chronotropic effects. In atrial tissue, adenosine produces a direct effect to decrease contractility in the absence of catecholamine and an indirect effect to specifically attenuate catecholamine stimulated cAMP accumulation and contractility. Diabetes melllitus is frequently associated with cardiac dysfunction. Clinical and pathological studies along with the epidemiological data suggest that diabetes mellitus is associated with specific cardiomyopathy. Furthermore, both experimental and clinical diabetes are often charactherized by depressed thyroid function, and hypothyroidism alone can adversely affect myocardial contraction. In addition, diabetes and some other pathological conditions (i.e., hypothyroidism, ischemia) have been shown to alter sensitivity, responsiveness and density of various receptors in the heart. In this study, we have attempted to determine the following aspects using the electrically-driven left atria from rats with different duration of STZ-induced diabetes (Type 1 and Type 2): 1. The changes that may occur in negative inotropic (direct and indirect) effects of adenosine, 2. Whether the changes in diabetic atrial reactivity are dependent on thyroid hormon deficiency. The latter was examined by a comparative study of 10 week Type 1 diabetic and hypothyroid rats. 1 week after injection of STZ, it was observed that isolated left atria from76 Type 1 diabetic rats demonstrated a decreased responsiveness to adenosine (direct effect) with unchanged sensitivity. This phenomenon may be related to decreased receptor density and /or capacity of post-receptor mechanisms. However, left atria from 2, 10 and 15 week Type 1 diabetic rats displayed increased responsiveness to adenosine (direct effect) with no change in sensitivity. The mechanism for this phenomenon remains to be investigated. On the other hand, direct negative inotropic effect of adenosine was unaltered in Type 1 diabetic preparations at 4 and 8 weeks. These results suggest that STZ-induced diabetes may lead to selective alterations on the direct effect of adenosine in left atria due to the duration of the disease. In hypothyroid rats, the responsiveness of left atria to adenosine (direct effect) was significantly enhanced as in 10 week Type 1 diabetic rats. These findings may provide further evidence that a contributing factor in the occurrence of diabetes-induced cardiac alterations may be the coexisting presence of hypothyroidism in these animals. Left atria from 15 week Type 2 diabetic rats, on the other hand, exhibited a decreased sensitivity and diminished responsiveness to the direct negative inotropic effect of adenosine. This may indicate a defect on adenosine post-receptor mechanism in type 2 diabetes. In the present work, the possible alterations of the indirect negative inotropic responses to adenosine were also evaluated in left atria. In short-term (1 week) Type 1 diabetes, the negative inotropic effect of adenosine was enhanced concerning the sensitivity and responsiveness of atria prestimulated with isoprenaline (İO-7 M). In contrast, at 2 weeks, indirect effect of adenosine was unchanged. However, atrial preparations from 4 weeks of type 1 diabetes showed supersensitivity to indirect negative inotropic effect of adenosine. At 8 weeks indirect effect of adenosine is also enhanced. Atria from 10 week Type 1 diabetic animals showed enhanced responsiveness to indirect effect of adenosine. Similarly, in Type 2 diabetes, we have found increased responsiveness in indirect effect of adenosine. Underlying mechanism are not clear, therefore, further investigations are needed.77 In conclusion, our study demonstrates that isolated left atria from Type 1, Type 2 diabetic and hypothyroid rats displayed altered responses to adenosine. Duration of diabetes is an important factor on the alterations of adenosine effect. On the other hand, hypothyroidism may be partially related to altered responsiveness to adenosine in 10 week Type 1 diabetic rats.