Yeni aktif analjezide esterlerin sentezi ve bazı fizikokimyasal özelliklerinin incelenmesi

Abstract

100 ÖZET Yeni Aktif Analjezik Esterlerin Sentezi ve Bazı Fiziko-kimyasal Parametrelerinin İncelenmesi Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların kullanımı da, romatizmal hastalıklar gibi, oldukça yaygındır. Ancak bu grup ilaçların, özellikle mide-barsak kanalı üzerinde, ciddi yan etkilerinin olduğuda bilinmektedir. Bu nedenle son yıllarda nonsteroidal an tiinflamatu varların yan etkilerini en aza indirmeyi amaçlayan pek çok çalışmanın yapıldığını izliyoruz. Bu çalışmalarda genel yaklaşımlardan birisi, Benorilat'ta olduğu gibi, antiinflamatuvar ve analjezik etkili iki bileşiği ester oluşturarak biraraya getirmek ve böylece yapıdaki karboksil grubununun bloke edilmesiyle, gastrointestinal irritasyonu azaltmaktır. Tez çalışmamızda biz de, antiinflamatuvar etkili nonsteroidal bileşikler ile Parasetamol'ün ester oluşturmasıyla hazırlanan yapıları sentezlemeyi ve bunların bazı fizikokimyasal özellikleri ile, farmakolojik aktivitelerini araştırmayı amaçladık. Bu amaçla yapılan çalışmalarda, dört değişik sentez yöntemi ve dokuz ayrı reaksiyon ile dört farklı özgün bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşikler; Parasetamol +Naproksen esteri ; (A^, Parasetamol +İbuprofen esteri ; (A2), Parasetamol +Diklofenak esteri ; (A3), Parasetamol +Mefenemik Asit esteri ; (A4). Sentezlenen bileşiklerin saflık kontrolları İTK ve erime noktası tayini ile ve yapılarının aydınlatılması ise, elementel analiz, UV, İR, 1H-NMR ve kütle spektroskopisi ile gerçekleştirilmiştir. Lipofilik niteliğin yüksek oluşunun, sistemik etkili ilaçlara farmakokinetik açıdan olumlu katkı yaptığı bilinmektedir. Bu nedenle, tez çalışmalarında hazırlanan bileşiklerin lipofilik nitelikleride değerlendirilmiş ve bu amaçla üç ayrı fizikokimyasal parametreden yararlanılmıştır. Bunlar; Log P, Rf ve Rm'dir. Sonuçlar, hazırlanan tüm bileşiklerin başlangıç bileşiklerine göre, daha lipofilik karakterde olduğunu göstermektedir. WRITHING yöntemi ile elde edilen analjezik aktivite sonuçları ise, sentezlenen ester yapılarının, kendilerini oluşturan antiinflamatuvar-analjezik bileşiklere yakın düzeyde aktivite gösterdiklerini ortaya koymaktadır. Sonuç olarak; nonsteroidal antiinflamatuvar bileşiklerinde, hidroksil grubu içeren analjezik bir bileşikle ester oluşturmak suretiyle ve analjezik etkisinde fazla bir kayıp olmaksızın biraraya getirilebileceğini söyleyebiliriz. Böylece bileşiğin karboksil grubundan kaynaklanan yan etkisi azaltılabileceği gibi, lipofilik niteliğine ve dolayısıyla bazı farmakokinetik özelliklerinede olumlu katkı sağlanmış olur. Anahtar Kelimeler; Dağılma Katsayısı, Ester, NSAI, Rm, Writhing Testi.

101 SUMMARY Synthesis of Active Analgesic Esters and Investigation of Some Physico- chemical Parameters We see that, like inflammatory disease, the use of the antiinlammatory drugs are so high. But on the other hand, it is known that, they have serious side effects on the gastrointestinal tract. For this reason, in the recent years there are many studies going on, which we follow, with the aim of minimize the mentioned side effect of these drugs. In those studies, like Benorilat, one of the general approach is to put two active compounds together with the ester formation and thus to block the carboxyl group and to reduce the gastrointestinal irritation. In our thesis' study, we have also aimed the synthesis of the compounds which were prepared by the ester formation of nonsteroidal antiinflammatory drugs with Paracetamol and to search their pharmacokinetic features and pharmacologic activity. The synthetized compounds are; Ester of Paracetamol + Naproxen ; (A,), Ester of Paracetamol + Ibuprofen ; (A2), Ester of Paracetamol + Diclofenac; (A3), Ester of Paracetamol + Mephenemic Acid; (A4). The purity control of all the synthetized compounds were made by TLC and melting point determination and elementary analysis, UV, IR, 1H-NMR, and mass spectroscopies were also used for the structural elucidation. It is known that, high lipophilic character provides the positive contribution to systemic drugs, from the pharmacokinetic point of view. For this reason, in the thesis' study the lipophilic character of prepared compounds were also evaluated by using three different parameters. The parameters were ; Log P, Rf and Rm. The results indicated that, all the prepared compounds were more lipophilic than the compounds were used for the synthesis of them. The analgesic activity results, which were received by using WRITHING test, designated that the synthetized ester compounds have closer activity to the starting antiinflammatory-analgesic compounds. As a result; we can say that, the nonsteroidal antiinflammatory compounds can also be combined with an hydroxyl group containing analgesic by forming ester function without to much activity loss. Thus, not only the side effects can be reduced but also the positive contribution can be ensured to the lipophilic character and the pharmacocinetic feature of the compound, consequently. Key Words; Ester, NSAI, Partition Coefficient, Rm, Writhing Test. U` fOîBBtöesiETiS» RUMK.0