Tip 2 diyabetik insan meme arterinde KATP kanal işlevinin araştırılması: İnsülin duyarlılık artırıcı ilaçlar pioglitazon ve rosiglitazon`un bu kanallar üzerine olası etkileri

Abstract

55 ÖZET TIP 2 DİYABETIK İNSAN MEME ARTERİNDE KATP KANAL İŞLEVİNİN ARAŞTIRILMASI: İNSÜLİN DUYARLILIK ARTIRICI İLAÇLAR PİOGLİTAZON ve ROSİGLİTAZON' un BU KANALLAR ÜZERİNE OLASI ETKİLERİ. Tip 2 diyabet tedavisinde kliniğe yeni giren pioglitazon (PİO) ve rosiglitazon (ROSÎ) insülin duyarlılık artırıcı tiyazolidindion (TZD) grubunun iki üyesidir. TZDlerin kardiyovasküler sistemde çeşitli iyon kanallarını direkt olarak etkiledikleri bilinmektedir. Öte yandan, internal meme arteri (ÎMA) koroner revaskülarizasyon operasyonlarında graft materyali olarak kullanılmaktadır. Vasküler sistemdeki ATP ye duyarlı K+ (Katp) kanalları iskemik / hipoksik koşullarda açılarak vasküler tonüsü ayarlamaktadırlar. Kan basıncının ayarlanmasında da rolleri vardır.. Bu çalışmada koroner by- pass operasyonuna giren tip 2 diyabetik (D) ve diyabetik olmayan (ND) hastalardan alınan, endoteli tahrip edilerek halka şeklinde hazırlanmış İMA'larda PÎO ve ROSİ nin, izole organ banyosunda, 30 dakikalık inkübasyonlarının spesifik Katp kanal açıcısı kromakalim (KRO) ile oluşturulan gevşeme yanıtlarını etkileyip etkilemedikleri araştırılarak ilaçların vasküler güvenirliklerine yaklaşım sağlanması amaçlanmıştır. Her iki ilaç da in vitro koşullarda test edilen konsantrasyonlarda, (PİO: 10 uM, ROSİ: 20 uM) fenilefrin ile önkastırılmış preparatlarda, KRO ile elde edilen gevşemeleri anlamlı olarak etkilememiştir (p>0.05, n:5). Buna karşın, spesifik kanal inhibitörü glibenklamid (GLİB) (10 uM) inkübasyonu sonrasında KRO ile elde edilen konsantrasyon-yanıt eğrisi her iki grup arterde de kompetitif olarak sağa kaymıştır (p<.05, n:5). D- arterde GLİB, KRO' nun Emax yanıtını (3uM de) % 47± 4, D arterlerde ise % 41 ±4 oranında inhibe etmiştir. Öte yandan, KRO yanıtları DİMA da anlamlı olarak azalmıştır. Emax değeri DİMA da % 35±7 oranında azalmıştır. pECso değerleri de anlamlı olarak değişmiştir. Fenilefrin ve KC1 kasılmaları ise DİMA da artmış olarak bulunmuşur. (p<0.05, n: 6-12). Sodyum nitroprusidin gevşeme yanıtları ise her iki grup arterde değişmemiştir (p>0.05, n:5). Öte yandan, PİO inkübasyonu sonrasında KC1 ve fenilefrin kasılmaları sırasıyla % 14+2 ve % 30+3 oranlarında anlamlı olarak baskılanırken (p<.05, n:5) ROSİ inkübasyonu sonrası kasılmalar değişmemiştir (p>.05). Bulgularımıza göre: 1. PİO ya da ROSİ tedavisi sırasında arterlerdeki Katp kanal aracılı vasküler gevşeme yanıtlarının bozulmayacağı öngörülebilir. Bu bulgu özellikle iskemik ve hipoksik koşullara normal bireylere göre daha duyarlı olan diyabetik hastalar için özel önem taşıyabilir, 2. Diyabetik arterlerde kastına yanıtların artmasıyla birlikte vasküler Katp kanal fonksiyonundaki azalmanın vazospasm ve hipertansiyon gibi vasküler diyabetik komplikasyonlara zemin hazırlayabileceği düşünülebilir, 3. Ca2+ kanal bloker etkinliği nedeniyle PİO hipertansif diyabetik bireylerde ek bir yarar sağlayabilir. ROSİ de ise vazodilatör etkinlik bulunmamaktadır. Anahtar sözcükler: Katp kanalları, insan internal meme arteri, tip 2 diyabet, pioglitazon, rosiglitazon.

56 ABSTRACT KATp channel function in human internal mammary ARTERIES FROM PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES: POSSIBLE EFFECTS OF PIOGLITAZONE AND ROSIGLITAZONE ON KATP TYPE CHANNELS. Pioglitazone (PIO) and rosiglitazone (ROSI) are a novel insulin sensitizer thiazolidindiones (TZDs) used in the management of type 2 diabetes mellitus. Some TZDs modify cardiovascular ion channels. Considering the important roles of ATP- sensitive K+ (Katp) channels in ischemic and hypoxic conditions and controlling vascular tone we examined whether PIO and ROSI can directly modulate the reactivity of human internal mammary artery (IMA), through Katp channels in vitro. IMAs are used as coronary by pass graft material. They were supplied from type 2 diabetic (D) and nondiabetic (ND) patients. Endothelium denuded rings were mounted in organ baths. Cumulative concentration-response curves for cromakalim (CRO) ( a Katp channel opener) were obtained in the presence or absence of PIO (10 uM) or ROSI (20 uM) (30 min incubations) in arteries precontracted with phenylephrine. There were no significant alterations in the relaxations after the drugs (n:5 each, p >.05). However, glibenclamide (GLI) (10 uM) (a Katp channel blocker) produced significant shift to the right of the concentration-response curves for CRO in a competitive manner in both group of arteries (n: 5 each, p<.05). In this study, we also compared CRO-induced relaxations in DIMA with that of NDIMA. The concentration response curve for CRO was shifted to the right significantly in DIMAs. Emax value of CRO (at 3uM) was decreased by 35±7 in DIMA. Additionally, Emax of CRO was inhibited by 47 ± 4 % in NDIMA and 41 ± 4% in DIMA by GLIB. Responsiveness of IMAs to sodium nitroprusside were similar in both group of vessels (n:5, p>0.05). On the other hand, KCL and phenylephrine contractions are increased significantly in DIMAs (n:12 each, p<0.05). 30 min incubations of PIO inhibited KC1 and phenylephrine-induced contractions significantly by 30+3% and by 14±2%, respectively (n:5, p<0.05) in NDIMAs, but ROSI did not affect the contractions. The results obtained may be clinically useful 1. PIO and ROSI may not affect adversely the responses of arteries to hypoxia or ischemia via Katp channels during therapy. This is particularly important since D patients are prone to ischemic and / or hypoxic insults, 2. Impaired dilatation of IMA through Katp channels together with an increased contractile responses may contribute to diabetes-induced vascular events such as vasospasm in hypoxic and/ or ischemic conditions, and even hypertension. 3. ROSI has no Ca2+ channel blocker property in IMA differs from that of PIO. Thus, PIO might have an additional clinical benefit as a vasodilator property in hypertensive insulin resistant patients Key words: Katp channels, human internal mammary, type 2 diabetes, pioglitazone, rosiglitazone.