Anjiotensin 2 reseptörünün deneysel diyabetik sıçan kalbi elektriksel aktivitesindeki rolü

Abstract

53 ÖZET Anjiyotensin II Reseptörünün Deneysel Diyabetik Sıçan Kalbi Elektriksel Aktivitesindeki Rolü Deneysel diyabette vasküler komplikasyonlardan bağımsız bir tip kardiyo- miyopatinin geliştiği bilinmektedir. Diyabette kalp kasının kasılma ve gevşeme hızında azalma ve aksiyon potansiyeli (AP) süresindeki uzamanın yanında, hücre içi Ca2+ transientlerinin kinetiklerinin de değiştiği ifade edilmiştir. Bu çalışmanın amacı, kalbin mekanik ve elektriksel aktivitelerinde diyabetin yol açtığı bozukluklarda angiotensin II tip 1 (ATı) reseptörlerinin rolünü araştırmaktır. Bunun yanında, diyabetin kardiyomiyositlerin hücre içi Ca2+ homeostazında neden olduğu değişiklikler ve bunların Ang II sinyal yolağı ile ilişkisinin ortaya konması amaçlanmıştır. Sonuçlarımız diyabetik kardiyomiyositlerde Ca2+ transientlerinin tepeye çıkış süresi (TP)'nin ve tepeden %50'sine iniş süresi (DT5o)'nin arttığım, buna karşılık genliğin azaldığım göstermektedir. Ayrıca, bu hücrelerin bazal Ca2+ seviyelerinin de arttığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, bir ATı reseptör blokörü olan candesartan-cilexetil (5 mg/kg/gün, 4 hafta süreyle) uygulamasının diyabetli ventrikül hücrelerinde bazal Ca + seviyelerini ve Ca2+-transientlerinin değişmiş olan kinetik paramettelerini düzeltmiştir. Buna ek olarak, diyabet kasılma eğrisinin TP değerini ve gevşemenin %50'sine iniş süresini (RT50) uzatırken, candesartan-cilexetil tedavisi papiler kas demetinin değişmiş olan kasılma parametrelerini düzeltmiştir. Ayrıca, verilmesi diyabetik sıçanlarda uzamış olan AP süresini ve baskılanmış olan K+ akımlarım düzeltmektedir. Diyabetik sıçan izole kardiyoniyositleri protein kinaz C (PKC) inhibitörü olan bisindolylmaleimide I (BM) ile inkübe edildiğinde, hücre içi Ca2+ transientlerinin lcinetiklerini candesartan-cilexetil uygulamasına benzer şekilde etkilediği gösterilmiştir. Bu sonuçlar, kardiyomiyositlerin hücre içi Ca2+ düzenlenmesinde ve izole kalp preparatlanmn kasılma parametrelerinde ortaya çıkan diyabete bağlı değişikliklerde ATı reseptörlerinin yer aldığım göstermektedir. Neticede, diyabetik sıçanların ATı reseptör blokörü olan candesartan-cilexetil ile dört hafta tedavi edilmesi, ventrikül hücrelerinin hücre içi Ca2+ düzenlenmesindeki anormallikleri düzeltmenin yanında, izole kalp preparatlanmn bozulmuş olan elektriksel ve mekanik aktivitelerini etkin bir şekilde geri çevirmektedir. Anahtar Sözcükler: Aksiyon Potansiyeli, Candesartan, Hücre îçi Kalsiyum, Kalp, Papiler Kas, Tip I Diyabet.

54 SUMMARY The role of Angiotensin II receptor on electrical activity of experimental diabetic rat heart Experimental diabetes is known to be associated with a cardiomyopathy, which occurs even in the absence of vascular complications. Slowing down of cardiac muscle contractions and relaxations in association with altered kinetics of intracellular Ca transients have been reported as well as prolongation in action potential duration in STZ-induced diabetes. The aim of this study was to investigate possible role of angiotensin II type 1 (ATi) receptors in the mechanical and electrical abnormalities of the diabetic rat heart. Additionally, diabetes-induced changes in intracellular Ca2+ homeostasis and its relation with Ang II signaling were also examined in cardiomyocytes. Our results showed that time to peak (TP) and half decay time (DT50) increased, while amplitude decreased in Ca2+ transients recorded from diabetic cardiomyocytes. We also observed an increase in basal Ca2+ levels of these cells. Nevertheless, treatment with ATi receptor blocker candesartan-cilexetil (5 mg/kg/day for 4 weeks) restored basal Ca2+ levels and altered kinetics of the Ca2+ transients in diabetic ventricular cells. In addition, induction of diabetes resulted with an increase in time to peak (TP) and half relaxation time (RT50) of contraction twitch whereas, candesartan-cilexetil treatment also recovered these altered kinetics of contractile activity in papillary muscle strips. Moreover, treatment with an ATi receptor blocker restored prolonged action potential duration and depressed K+ currents in diabetic rats. We also showed that the effect of incubation of isolated cardiomyocytes from diabetic rats with a protein kinase C (PKC) inhibitor bisindolylmaleimide I (BIM) have similar effects to the that of the candesartan- cilexetil treatment on the kinetics of the intracellular Ca2+ transients. These results indicate that ATi receptors are involved in diabetes-induced alterations in the intracellular Ca2+ regulation of cardiomyocytes and contraction parameters of the isolated heart preparations. Thus, treatment of diabetic rats with an ATi receptor blocker candesartan-cilexetil for four weeks can effectively reverse the anomalous electrical and mechanical activities in isolated heart preparations as well as restoration of intracellular Ca2+ regulation abnormalities in ventricular cells. Key Words: Action Potential, Candesartan, Heart, Intracellular Calcium, Papillary Muscle, Type I Diabetes.