Araşidonik asit türevlerinin hücre kültürü ve sıçanlarda oluşturulan deneysel alzheimer modellerinde etkilerinin araştırılması ve moleküler modelleme

Abstract

Araşidonik Asit Türevlerinin Hücre Kültürü ve Sıçanlarda Oluşturulan Deneysel Alzheimer Modellerinde Etkilerinin Araştırılması ve Moleküler ModellemeAmaç: Alzheimer hastalığı (AH), nedeni kesin olarak bilinmeyen ve ilerleyen yaşla birlkte dünya nüfusunun önemli bir kısmında görüleceği tahmin edilmektedir Ağrı süreci esas olarak amiloid plaklar, nörofibriler yumaklar ve beyindeki sinir bağlantılarının kaybı ile ilgilidir. Şu anda dünyada yaklaşık 50 milyon AH vakası olduğu tahmin edilmektedir. AA, siklooksijenaz ve lipoksijenaz, farklı yolların substratları olabilir ve inflamasyonu kontrol eden farklı aracılara yol açabilir. Bu pro-inflamatuar lipid aracılarının aksine, lipoksinler gibi diğer AA aracıları iltihabı azaltabilir ve güçlü anti-inflamatuar etkilere sahip olabilir. Çalışmamız Alzheimer hastalığının in vitro ve in vivo modelleri üzerinde Araşidonik Asitten üretilen türevlerinin etkinliklerini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.Materyal ve Metot: İlk olarak tasarlanan araşidonik asitin amid türevlerinin moleküler modelleme ile Alzheimer hastalığında uyumlu olup olmadığı kontrol edilmiştir. Moleküler modellemeden olumlu sonuç alınan yeni amidler sentezlenmiştir. Daha sonra sentezlenen bu maddelere hücre kültüründe Alzheimer modeli yapılarak etkileri test edilmiştir. Hücre kültüründe etkili bulunan maddeler ise deney hayvanlarında Alzheimer modeli yapılarak denenmiştir.Bulgular: Moleküler modellemeye göre yedi tane madde Alzheimerde hem COX-2 hemde 5-LOX'ta etkili bulundu. Bu maddeler sentezlenerek invitro Alzheimer modelinde test edildi ve iki tanesi çok etkili bulundu. Etkili bulunanlar invivo Alzheimer modelinde düşük ve yüksek doz olarak kullanıldı. Yapılan davranış testleri, biyokimyasal parametreler ve histopatolojik bulgular sonucunda maddelerden A-1 ve A-2 moleküllerinin yüksek dozlarında bütün testlerden olumlu sonuçlar alınmıştır.Sonuç: Bu tez çalışmasında tasarımı, moleküler modellemesi, sentezi, iv vitro ve in vivo çalışmaları ile bir ilacın faz çalışmalarına girmeden önceki bütün aşamaları yapılmıştır. Araşidonik asitten sentezlenen bu yeni türevlerin Alzheimer hastalığına bir umut kaynağı olabileceği düşünülmektedir.Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, amidasyon, araşidonik asit, moleküler modelleme

Molecular Modeling and Investigation of the Effects of Arachidonic Acid Derivatives in Cell Culture and Experimental Alzheimer's Disease Models in RatsAim: Alzheimer's disease (AD) is a disease of unknown cause and is estimated to affect a significant proportion of the world's population with advancing age. The pain process is mainly related to amyloid plaques, neurofibrillary tangles and loss of nerve connections in the brain. It is estimated that there are currently around 50 million cases of AH worldwide. AA, cyclooxygenase and lipoxygenase can be substrates of different pathways and lead to different mediators controlling inflammation. In contrast to these pro-inflammatory lipid mediators, other AA mediators such as lipoxins can reduce inflammation and have potent anti-inflammatory effects. Our study aims to evaluate the efficacy of Arachidonic Acid derivatives on in vitro and in vivo models of Alzheimer's disease.Material and method: Firstly, we checked whether the designed amide derivatives of arachidonic acid are compatible with Alzheimer's disease by molecular modeling. New amides with positive results from molecular modeling were synthesized. Then, the effects of these synthesized substances were tested in Alzheimer's model in cell culture. The substances found to be effective in cell culture were tested in experimental animals using Alzheimer's model.Results: According to molecular modeling, seven substances were found to be effective in both COX-2 and 5-LOX in Alzheimer's. These substances were synthesized and tested in an in vitro Alzheimer's model and two were found to be very effective. Those found effective were used in low and high doses in the in vivo Alzheimer's model. As a result of behavioral tests, biochemical parameters and histopathological findings, positive results were obtained from all tests at high doses of A-1 and A-2 molecules.Conclusion: In this thesis, all stages of design, molecular modeling, synthesis, in vitro and in vivo studies of a drug before entering phase studies were carried out. It is thought that new derivatives synthesized from arachidonic acid may be a source of hope for Alzheimer's disease.Key Words: Alzheimer's disease, amidation, arachidonic acid, molecular modeling