Diyabetik ratlarda tolrestat ve aminoguanidinin diyabetik katarakt, retinopati ve nefropati komplikasyonlarının gelişimi üzerine etkileri

Abstract

VI. ÖZET Diabetes mellitusda kronik diyabetik komplikasyonların gelişiminde sorbitol ve nonenzimatik glikozilasyon yolları ve bu komplikasyonların önlenmesinde de sorbitol ve nonenzimatik glikozilasyon yollarını etkileyen ilaçların kullanılması son yıllarda geniş çalışma alanı bulmaktadır. Bu çalışmada sorbitol ve nonenzimatik glikozilasyon yollarının diyabetik komplikasyonların gelişimindeki önemi, ayrıca sırasıyla bu iki yolda inhibitor etki gösteren tolrestat ve aminoguanidinin katarakt, retinopati ve nefropati gelişimini engelleyip engeleyemediği araştırılmışıtır. Ratlarda 24 haftalık STZ diyabetinden sonra tolrestat (25 mg/kg/gün rat yemi içerisinde) tedavisinin katarakt oluşumunu önemli ölçüde azalttığı, aminoguanidin (1 gr/l içme suyu içerisinde) tedavisinin ise katarakt gelişimini geciktirdiği gözlenmiştir. Yine tolrestat ve aminoguanidin tedavilerinin diyabetik retinopatinin erken evresinde gözlenen retinal kapiller perisit hasarlanması ve ayrılmasını geciktirdiği ve perisitler üzerinde koruyucu etki gösterdiği de saptanmıştır. Tolrestat tedavisinin diyabetik nefropatide belirgin olarak gözlenen glomerüler bazal membran kalınlaşması üzerinde engelleyici bir etkisi olmadığı fakat mezangial genişlemeyi azaltığı, aminoguanidin tedavisinin ise glomerüler bazal membran kalınlaşmasını azaltığı ve mezangial genişlemeyi engellediği gözlenmiştir. Sonuç olarak sorbitol ve nonenzimatik glikozilasyon yolları kronik diyabetik komplikasyonların gelişiminde etyolojik olarak önemli rol oynamaktadırlar. Fakat bu yollara yönelik spesifik inhibitörlerin kullanılması ile kronik diyabetik komplikasyonların gelişimi yavaşlatılıyor olsa bile uzun dönemde muhtemelen glukozun başka yollarda da kullanılmasından ötürü araya giren diğer patofizyolojik mekanizmalar nedeniyle kronik diyabetik komplikasyonlar tam olarak engellenememektedir. 38

VII. SUMMARY Sorbitol and nonenzymatic glycozylation pathways in development of cranio diabetic complications in diabetes mellitus and usage of drugs which effect sorbitol and nonenzymatic glycozylation pathways for preventing these complications have a wide range of study in recent years. In this study, to determine whether sorbitol and nonenzymatic glycozylation pathways might play an important role in development of diabetic complications we studied STZ-diabetic rats and investigated whether cataract, retinopaty and nephropathy might be prevented aldose reductase inhibitor tolrestat or nonenzymatic glycozylation inhibitor aminoguanidine. A significantly decrased cataract development was observed by treatment for 24 week with tolrestat (25 mg/kg/day in the diet) and delayed cataract development was seen during aminoguanidin (1 gr/lt in drinking water) treatment. Nevertheless, retarded retinal capillary pericyte dropout with loss related to the early stage diabetic retinopathy and anhenced pericyte protection was also observed with tolrestat or AG treatment. Mesangial expansion and GBM thickness are evidence of diabetic nephropathy, diminished mesangial expansion without influencing GBM thickness with tolrestat treatment and prevented mesangial expansion, dimished GBM thickness with aminoguanidine treatment was observed in our study. In conclusion, sorbitol and nonenzymatic glycozylation pathways have an etiological important role in the development of chronic diabetic complications. However, although development of chronic diabetic complications could be retarded by treatment with specific inhibitors, in the long-run, possibly because of mediation of other pathophysiological mechanisms as a result of the utiliziation of glucose at other numerous pathways, chronic diabetic complications can not be prevented completely. 39