Akciğer kanserli hastalarda serum VEGF düzeylerinin tam kan ve rutin biyokimya parametreleri ile ilişkisi ve prognostik değeri

Abstract

ÖZET: Dünyada her yıl yaklaşık bir milyon kişi akciğer kanserinden ölmektedir (1). Son 10 yılda akciğer kanserinin moleküler biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla antianjiyogenik çalışmalar hız kazanmıştrr.Anjiyogenez, mevcut vasküler yataktan yeni damar oluşumu olup, anjiyogenik ve antianjiyogenik faktörler ile sıkı kontrol altodadır. Anjiyogenez, tümör büyümesi, metastaz, inflamasyon ve yara iyileşmesi gibi birçok normal ve patolojik süreçte rol alır (5,7,8 ). Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) solubl, dimerik, 34-46 kDa' luk potent vasküler anjiyogenik bir peptiddir. Endotelyal hücre proliferasyonu, migrasyonu, vasküler permeabilite artışı ve proteolitik enzimler ile stromal yıkımdan sorumludur. Son zamanlarda akciğer kanserli hastalarda doku VEGF ekspresyonunun ve serum VEGF (sVEGF) düzeylerinin ileri evre, lenf nodu metastazı ve kötü sağkalım ile ilişkili olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur (10). Yine s VEGF' nin orj inine yönelik çalışmalarda VEGF' nin in vitro olarak megakaryositler ve trombositlerce üretilip taşmdığı ve şVEGF düzeylerinin kan trombosit sayısı ile korele olduğu bildirilmiştir(6,10). Biz de çalışmamızda akciğer kanserli hastalarda serum VEGF düzeylerinin tam kan ve rutin biyokimya parametreleri ile ilişkisini ve prognostik değerini saptamayı amaçladık. Çalışmamıza patolojik olarak akciğer kanseri tanısı almış, henüz tedavi görmemiş 82 hasta ve 21 sağlıklı kontrol grubu prospektif olarak alındı. <18 yaş, PaÛ2< 60 mmHg veya arteriyel O2 satürasyonu < %92 olan ve yara iyileşme sürecinde bulunan, ek malignitesi bulunan, antiagregan veya antikoagülan tedavi almakta olan hastalar çalışma dışmda bırakıldı. Hastaların yaş ortalaması 58,55 ± 10,04 (39-84) idi. 79' u erkek, 3' ü kadındı. Hastaların %68,3' ünde ek hastalık yok iken; kalan % 31,7' sinde DM, HT, KAH, geçirilmiş Tb, KOAH, guatr gibi hastalıklar mevcut idi. Onüç hasta (%15,9) küçük hücreli akciğer Ca, 28 hasta (%34,1) epidermoid Ca, 20 hasta (%24,4) adeno Ca, 19 hasta (%23,2) tip ayrımı 61yapılamayan küçük hücreli dışı akciğer Ca ve 2 hasta (%2,4) pleomorfik ve kombine tip akciğer kanseri tanısı aldı. Küçük hücreli akciğer Ca' lı hastaların 6' sı (%7,3) sınırlı, T si (%8,5) ise yaygın hastalığa sahipti. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri grubunda ise Evre IB, IIA, IIB, IHA, IIIB ve IV hasta sayısı sırasıyla 3, 1, 2, 7, 25, 31' di. Hasta grubun ortalama sVEGF düzeyi 246, 405 pg/ mi, kontrol grubun ortalama sVEGF değeri ise 120, 92 pg/ml olarak bulundu. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p= 0,012). ROC (Receiver Operative Characteristics) analizi ile ROC eğrisi altmda kalan 0, 679 idi. Hastaların tam kan ve rutin biyokimya parametreleri ve sVEGF düzeyleri arasında serum Ca düzeyi dışında anlamlı korelasyon saptanmadı. Serum Ca düzeyi arttıkça; sVEGF düzeyleri de artış gösteriyordu (p=0,028). ECOG performans durumları, yaş, sigara öyküsü, ek hastalık, kilo kaybı, histolojik tip ve evre grupları arasında sVEGF açısından anlamlı fark saptanmadı. Sağkalım takibinde 77 hastaya ulaşılabildi. Bir yıllık sağkalım oram %48, ortalama sağkalım ise 11, 63 ay ( min: 0,1 ay, max: 21,3 ay) olarak bulundu. Serum VEGF için cut off değeri 243 pg/ mi olarak alındığında düşük ve yüksek sVEGF grupları arasında sağkalım açısından anlamlı fark bulunamadı. Sonuç olarak; sVEGF düzeyleri akciğer kanserli hastalarda yüksek bulundu ancak prognostik değeri saptanmadı. 62

SUMMARY: Eyery year approximately one million people die from lung cancer worldwide (1). For the recent 10 years as the biology of cancer is more understood, the antiangiogenic studies are accelerated. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from the existing vascular bed and is strictly under control of angiogenic and antiangiogenic factors. Angiogenesis plays a role in many normal and pathological processes like tumor growth, metastasis, inflammation and wound healing (5,7,8). The vascular endothelial growth factor (VEGF) is a soluble, dimeric potent vascular angiogenic peptide of 34-46 kDa. It is related with endothelial cell proliferation, migration, increased vascular permeability and stromal destruction by proteolytic enzymes. Recently some studies report that the tissue expression and serum levels of VEGF (sVEGF) are related with advanced stage, lymph node metastasis and poor survival in lung cancer patients. And also in some studies about the origin of this molecule it is reported that VEGF is produced and carried by the platelets and megakaryocytes in vitro and sVEGF levels are correlated with platelet numbers (6,10). In our study we aimed to detect the correlation of serum VEGF levels with complete blood counts and routine biochemical parameters and its prognostic significance. Eightytwo pathologically proven lung cancer patients who have not received any treatment before and 21 healthy control group were included in our study prospectively. Patients who are under 18 years old, receiving antiagregant or anticoagulant drug therapy or in wound healing process or with PaÛ2 < 60 mmHg or arterial O2 saturation < 92%, additional malignancy were excluded. The patients' mean age were 58, 55 ± 10,04 (39-84). 79 were male and 3 were female. While 68 % of patients had no additional disease,the remaining 31,7% had HT, DM, CAD, story of Tb, COPD, goiter. Thirteen patients (15,9%) were diagnosed as small cell lung cancer while 28, 20 and 19 patients (34,1%, 24,4% and 23,2%) were diagnosed as epidermoid, adeno and non small cell lung cancer with undetermined subtype 63respectively.Two patients (2,4%) were diagnosed as pleomorphic and combined lung cancers. Six patients (7,3%) with small cell lung cancer had limited disease and 7 (8,5%>) had extensive. In the non small cell lung cancer group the patients' number with stage IB, IIA, IIB, IHA, IIIB and IV were 3, 1, 2, 7, 25 and 31, respectively. The mean sVEGF level of patients were 246, 405 pg/ ml and the mean sVEGF level of the control group were 120, 92 pg/ ml. The difference was significant (p= 0,012). The area under ROC (Receiver Operative Characteristics )curve by ROC analyse was 0, 679. The patients' CBC and routine biochemical parameters did not correlate with sVEGF except for serum calcium (Ca). The sVEGF levels correlated with increasing serum Ca levels. The sVEGF levels did not differ with ECOG performance status, age, cigarette smoking history, additional disease, loss of weight, histological type or stage. 77 patients were analysed for survival. The patients' survival rate for 12 months were 48% and the mean survival was 11,63 months ( min: 0,1, max. 21,3 month). When the cut off value for VEGF was chosen as 243 pg/ ml; there were no significant difference between the low and high sVEGF groups. As a result sVEGF levels were elevated in lung cancer patients but no prognostic significance was found. 64