Glukokortikoid reseptör genine (nr3c1) ait n363sve bclı polimorfizmleri ile çocukluk çağı akutlenfoblastik lösemi tedavisi sırasında izlenensteroid yan etkileri arasındaki ilişki

Abstract

Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisinde (ALL), glukokortikoidler (GC)tedavinin ana yapı taşını oluşturmaktadırlar. Modern kemoterapi ile çocukluk çağıALL'sinde hastalıksız sağ kalım %80'lere ulaşmakla beraber, yoğun kemoterapisonrasında önemli yan etkiler görülebilmektedir. Özellikle, tedavide yoğun olarakkullanılan GC'lere bağlı yan etkiler azımsanmayacak düzeydedir. Bunlar zamanzaman ciddi ve hayatı tehdit eden boyutlarda olabilmektedir. GC'lerin, tümhastalarda aynı dozun kullanılmasına rağmen, yalnızca bazılarında, ağırlıklı olan yanetki farklı olacak şekilde etki etmesi (bazılarında hipertansiyon ve hiperglisemi,bazılarında aseptik nekroz, bazılarında miyopati, depresyon ön planda olacakşekilde) dikkatlerimizi, hastaları GC'lerin yan etkilerine karşı duyarlı kılan kalıtsalözellikler üzerine çekmiştir. Günümüzde, incelenmesi tamamlanmış olanglukokortikoid reseptör (GR) genine (NR3C1) ait polimorfizmlerin (N363S veBCLI), GC'lere olan duyarlılığı arttırdığı, bu nedenle bu polimorfizmlerin GC'lerinyan etkilerinin ağırlığını belirlediği gösterilmiştir. Bu çalışma ile çocukluk çağı ALLtedavisinde GC'lere bağlı yan etkiler ile bu iki polimorfizm arasındaki ilişkininbelirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara OnkolojiEğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji Bölümü'nde 2000–2012 yıllarıarasında ALL tanısı almış olup, 14'ü St Jude TXIII ve 35'i TRALL BFM 2000protokolü ile tedavi edilmiş olan 49 çocuk hasta, alındı. Kontrol grubu, hastanemizÇocuk Hematoloji polikliniğine 2011–2012 yılları arasında başvuran ve tanılarıbenign hematolojik hastalıklar (immün trombositopeni purpura, demir ve vitaminB12 eksikliği, von Willebrand hastalığı) ve akut enfeksiyonlar (tonsilit, idrar yoluenfeksiyonu, grip) olan 46 çocuktan oluşturuldu. Kontrol ve hasta grubuna ait GRgen polimorfizmleri (N363S ve BclI) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi TıbbiGenetik Bölümü'nde çalışıldı. Hastaların indüksiyon ve reindüksiyon tedavileri sırasında hastanede yattıkları döneme ait dosya ve hemşire gözlemleri geriye dönükolarak tarandı ve steroide bağlı yan etkileri NCI'ın `Advers etkiler için ortakterminoloji kriterleri` (CTCAE version 4,0), kullanılarak derecelendirilip hazırlanançizelgelere kaydedildi.Hasta ve kontrol grupları arasında yaş, cinsiyet dağılımı açısından farkbulunmadı. Hasta ve kontrol gruplarında N363S polimorfizmi tespit edilmedi. Hastave kontrol grubu arasında, BclI alel taşıyıcılığı açısından fark bulunmadı. Kontrol vehasta grupları arasında BclI genotiplerinin dağılımı açısından fark yoktu.Akut lenfoblastik lösemi'li hasta grubunda indüksiyon sırasında ve sonundadispeptik yakınmaların sıklığı, genotipi CG olan hasta grubunda CC olan gruba göreanlamlı biçimde fazla idi (p=0,018). Hasta grubunda, indüksiyon sonunda depresifsemptomlar, CG genotipinde olanlarda, CC ve GG grubuna göre daha fazlaizlenirken aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Hasta grubundaosteoporoz, indüksiyon sonunda, CG ve GG olan hastalarda CC olan hastalara göredaha fazla görüldü ancak arada istatiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı.İndüksiyon sırasında ve sonunda dispeptik yakınmalar polimorfizm olan grupta(CG+GG olan grupta) normal olan gruba göre (CC) daha fazla gözlenirken, aradakifark istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmedi. İndüksiyon sırasında ve sonundadepresif semptomlar, polimorfizm olan grupta (CG+GG olan grupta) normal olangruba göre (CC olan gruba göre) anlamlı biçimde daha fazla gözlendi (p=0,031).İndüksiyon sonunda osteoporoz, polimorfizm olan grupta (CG+GG olan grupta) dahafazla gözlendi ancak CC genotipli olan grupla aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıtespit edilmedi.Akut lenfoblastik lösemi'li hasta grubunda, reindüksiyon sırasında vesonunda görülen yan etkilerin BclI genotipleri ile ilişkisi incelendiğinde Cushingbenzeri tablo, dispeptik yakınmalar ve depresif semptomların görülme sıklığı CGolanlarda CC olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı biçimde artmış bulundu(sırasıyla p değerleri=0,043; 0,008; 0,011). Reindüksiyon sonunda GG olan 5hastanın hepsinde osteopeni-osteoporoz görüldü. CC grubu ile aradaki farkistatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Reindüksiyon sırasında ve sonunda sinüstaşikardisi gözlenen 5 hastanın hepsi CG genotipindeydi ve genotiplere göre karşılaştırma yapıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı.Reindüksiyon sonunda Cushingoid değişiklikler, depresif semptomlar ve dispeptikyakınmalar polimorfizm olan grupta (CG+GG) normal gruba göre (CC) anlamlıbiçimde daha fazla gözlendi (sırasıyla p=0,041; 0,016; 0,040).Sonuç olarak, bu çalışmada, BclI polimorfizminin, ALL tedavisi alanhastalardaki steroid duyarlılığını arttırdığı (Cushingoid benzeri tablo ile pozitif ilişki)ve yan etki olarak depresif semptomlar ile dispeptik yakınmaların bu polimorfizmitaşıyanlarda daha sık olduğu saptandı. Ancak steroid duyarlılığını artıranpolimorfizmlerden N363S ve BclI 'in çocukluk çağı ALL tedavisinde yönlendiriciolabilmesi için daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünüldü.Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı ALL, GR gen polimorfizmi, N363S, BclI, yan etki

MATERIALS AND METHODS:N363S and BclI polymorphisms were analyzed in 49 patients with ALL treated between 2000 and 2012. The control group consisted of 46 patients with benign disorders. The side effects of GCs noted during the induction and reinduction periods were evaluated retrospectively according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.RESULTS:The BclI allele and genotype frequencies were found similar in the two groups. No N363S polymorphism was detected in either of the groups. During induction, dyspepsia was found more frequently in the CG than in the CC (wild-type) genotype (36.4% vs. 5.3%, p=0.018) and depression symptoms more frequent in patients with the G allele (CG+GG) than the CC genotype (39.3% vs. 10.5%, p=0.031). During reinduction, Cushingoid changes, dyspepsia, and depression symptoms were more frequent in patients with the G allele (CG+GG) than in patients with the CC genotype (48.1% vs. 17.6%, p=0.041; 29.6% vs. 0.0%, p=0.016; 40.7% vs. 11.8%, p=0.040, respectively).CONCLUSION:In our study, patients with the BclI polymorphism were found to have developed more frequent side effects. We think that the BclI polymorphism should be considered while designing individualized therapies in childhood ALL.