Skeletal muscle mechanics and spasticity management: Human and animal experiments

Abstract

Çocukluk çağındaki en yaygın motor engellilik olan serebral palsi (SP), altta yatan mekanizmanın belirsiz olduğu ve tedavisi bulunmayan bir hareket bozukluğunu tanımlar. Ancak botulinum toksin tip-A (BTX-A)'nın lokal enjeksiyonu spastisite yönetimi için kullanılmaktadır. Bu tezde, spastik kas mekaniği ve bozulmuş eklem hareketi arasındaki ilişki hastalarda; BTX-A'nın kas mekaniğine uzun süreli etkileri hayvanlarda araştırılmıştır. Spastik diz fleksörlerindeki deneyler, pasif kas kuvvetlerinin aktif kuvvetlerden çok az olduğunu (örneğin %26) ve kaslar arası mekanik etkileşimlerden kaynaklanan epimüsküler miyobağdokusal kuvvet iletiminin (EMKİ) aktif kuvvetleri önemli ölçüde arttırdığını (%132'ye kadar) göstermiştir. Yürüme analizi verilerine dayanarak geliştirilen kas-iskelet sistemi modelleriyle birleştirildiğinde, EMFT etkilerinin hastaların patolojik yürüyüşünü karakterize eden ölçütlerle uyumlu olduğu gösterilmiştir ki bu kaslar arası mekanik etkileşimlerin, bükülmüş eklem pozisyonlarındaki yüksek fleksör kuvvetlerin bir kaynağı olabileceğini işaret eder. Sıçan anterior krural kompartmanındaki deneyler, enjeksiyon sonrası uzun dönemde, BTX-A'nın azalmış aktif kuvvete ek olarak, kasıtsız (enjekte edilen kas için %23 daha dar bir kuvvet etkime aralığı ve %12 artan pasif kuvvetler) ve kontrolsüz etkiler (toksin sızması nedeniyle kompartman kaslarında benzer etkiler) yarattığını göstermiştir. BTX-A maruz kalan kaslarda kolajen içeriği artışına da (birkaç kat) yol açmaktadır ki bu artan pasif kuvvetleri açıklar ve ayrıca aktif kuvvetleri de etkiler. Bu etkiler, tedavi hedefleriyle çeliştikleri için yüksek potansiyel klinik öneme sahiptir. Özellikle, BTX-A'nın bağ dokusu adaptasyonu üzerindeki etkilerini kontrol etmek, daha iyi spastisite yönetimi için kritiktir.

Being the most common motor disability in childhood, cerebral palsy (CP) describes a movement disorder for which the exact underlying mechanism is unclear, and no cure is available. Yet, local injection of botulinum toxin type-A (BTX-A) is used for spasticity management. In this thesis, the relationship between the mechanics of spastic muscles and the impaired joint motion was investigated in patients, and the long-term effects of BTX-A on muscular mechanics were assessed in animals. Experiments on spastic knee flexors showed that passive muscle forces are much less than active forces (e.g., 26%), and epimuscular myofascial force transmission (EMFT) arising from intermuscular mechanical interactions significantly increases active forces (up to 132%). Combined with musculoskeletal models developed based on gait analysis data, EMFT effects were shown to be compatible with metrics characterizing patients' pathological gait, indicating that intermuscular mechanical interactions may be a source of high flexor forces in flexed joint positions. Experiments in the rat anterior crural compartment showed that long-term after injection, BTX-A yields in addition to decreased active forces, both unintended (a narrower range of force exertion by 23% and increased passive forces by 12%, for the injected muscle) and uncontrolled effects (similar effects on compartmental muscles due to the spread of the toxin). BTX-A also leads to collagen content increase (by several folds) for muscles exposed, which explains elevated passive forces and impacts also active forces. These effects are of high potential clinical importance as they conflict with therapeutic goals. Particularly, controlling the effects of BTX-A on connective tissue adaptation is critical for better spasticity management.