Novel ceramide compound, candidate for head and neck cancer treatment, induces mitophagy through ceramide signaling

Abstract

Seramid, kanser hücresi ölümünü ve tümör büyümesini düzenleyen sinyal yollarında yer alan biyoaktif bir sfingolipiddir. Çeşitli hücre tiplerinde, hücresel strese yanıt olarak seramid sentezi veya birikiminin, seramidin neden olduğu kanser hücresi ölüm mekanizmalarından birini indüklediği bilinmektedir; ölümcül mitofaji. Mitokondri hedefli seramid analogları, kanser hücrelerinde indükletal mitofajiye uygulanan antikanser stratejilerinden birini oluşturur. Bu çalışmada, selenyum LCL768 ile konjuge edilmiş yeni bir piridinyum seramid analoğu olan LCL768'in HNSCC'de ölümcül mitofajiye neden olduğunu ortaya koyduk. Mekanik olarak, verilerimiz LCL768'in C644'te nitrosilasyon yoluyla Drp1 aktivasyonunu indüklediğini gösterdi. Ayrıca, Drp1 aktivasyonu, CerS1/C18-seramid aracılı seramid sinyallemesi için CerS1 trafiğini mitokondriye düzenledi. Ayrıca, verilerimiz LCL768'in esas olarak mitokondride biriktiğini ve endojen C18-seramidin mitokondriyal birikimini indüklediğini göstermiştir. Önemli olarak, LCL768, HNSCC'de mitokondriyal fonksiyonu azaltır. Ayrıca, LCL768, ksenograft türevli tümörlerde seramid aracılı büyüme inhibisyonunu ve hem ksenograft türevli tümörlerde hem de 3D hasta organoidlerinde seramid aracılı mitofajiyi indükledi. Bu nedenle, bu çalışma, HNSCC'de seramid aracılı mitofajiyi düzenleyen yeni bir LCL768 mekanizmasını ortaya koymaktadır.

Ceramide is a bioactive sphingolipid that is involved in signaling pathways regulating cancer cell death and tumor growth. In several types of cells, the ceramide synthesis or accumulation upon cellular stress is known to bring about one of the ceramide-induced cancer cell death mechanism; lethal mitophagy. Mitochondria-targeted ceramide analogs constitute one of the anticancer strategies that are applied to induce lethal mitophagy in cancer cells. In this study, we revealed that LCL768, a new pyridinium ceramide analog conjugated with selenium, induced lethal mitophagy in Head and Neck Squamos Cell Carcinoma. Mechanistically, LCL768 was implicated for Drp1 activation through nitrosylation at C644. Also, the activation of Drp1 regulates CerS1 trafficking to mitochondria for CerS1/C18-ceramide mediated signaling. Besides, our data demonstrated that LCL768 along with endogenous C18-ceramide accumulated mainly in mitochondria. This accumulation of LCL768 significantly impaired the mitochondrial functions in HNSCC. Moreover, LCL768 resulted in ceramide-mediated growth inhibition in xenograft-derived tumors and also mitophagy for both xenograft-derived tumors and 3D patient organoids. Overall, this study reveals a novel mechanism for LCL768 in the regulation of ceramide-mediated mitophagy in HNSCC.