Rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro ve in vivo değerlendirilmesi

Abstract

Parkinsonhastalığı, çoğunlukla motor hareketlerin, konuşmanın ve diğer fonksiyonların zayıfladığı, sinirsisteminin nörodejeneratif bir hastalığıdır. MAO-B enziminin dopamin metabolizmasında rolünedeniyle, MAO-B inhibitörleri parkinson hastaları için önemli terapötik gelişmelerdir.Selejiline göre etkili ve daha selektif MAO-B inhibitörü olan rasajilin mesilatın ticari bir ODTformu mevcut değildir. Bu tez kapsamında, parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaküzere rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirilmesi amaçlanmıştır. Farklıdağıtıcı/süperdağıtıcı içeren plasebo ODT tabletleri geliştirilerek toz ve tablet kontrollerindenelde edilen sonuçlar doğrultusunda optimum ODT formülasyonu belirlenmiştir. OptimumODT formülüne rasajilin eklendikten sonra toz ve tablet kontolleri yapılmıştır. Ayrıcarasajilinin intestinal permeabilitesini tayin etmek için Caco-2 hücreleri ve intestinalperfüzyonu yapılmıştır. Rasajilinin hepatik disposizyonu in situ karaciğer perfüzyonu yöntemikullanılarak incelenmiştir. Optimum ODT formülasyonun (ODT-9R) dağılma süresi10,671,04 sn olarak tayin edilmiştir. İçerelik tekdüzeliği %1014,8'dır. Çözünme hızıçalışmaları üç farklı ortamda (distile su, 0,1N HCl, pH 6,8 fosfat tamponu) gerçekleştirilmişve ilk 5 dakikada rasajilinin yaklaşık %100'ü çözünmüştür. ODT-9R formülasyonunun Caco2 hücre hattında permeabilitesi (5,624x10-57,88x10-6cm/sn) eksipiyanların etkisiyle anlamlıderecede artmıştır (p<0,05). ODT-9R formülasyonunun intestinal permeabilite değerleri(3,73x10-4, 5,89x10-4, ve 3,27x10-4 cm/sn) jejunum, ileum ve kolonda artış göstermiştir.Eritrosit ve Evans mavisi ile karşılaştırıldığında, rasajilin karaciğerde daha geniş bir alanadağılmış, hepatik ekstraksiyonu 0,404 ± 0,060, hepatik klerensi ise 0,101±0,015 mL/sn olaraktayin edilmiştir. Tez çalışmalarından elde edilen bulgular doğrultusunda hedeflenen amacauygun bir rasajilin ODT formülasyonu geliştirilmiştir.Anahtar Kelimeler: Ağızda dağılan tablet, Bağırsak perfüzyonu, Caco-2, Karaciğerperfüzyonu, Rasajilin

Parkinson's disease is a neurodegenerative disease of the nervous system, in whichmostly motor movements, speech and other functions are impaired. Because of the role of theMAO-B enzyme in dopamine metabolism, MAO-B inhibitors are important therapeuticadvances for Parkinson's patients. There is no commercial ODT form of rasagiline mesylate,which is an effective and more selective MAO-B inhibitor than selegiline. In this thesis, it isaimed to develop orally disintegrating tablet formulations containing rasagiline for use in thetreatment of Parkinson's disease. Placebo ODT tablets containing differentdispersants/superdispersants were developed and the optimum ODT formulation wasdetermined in line with the results obtained from powder and tablet controls. After addingrasagiline to the optimum ODT formula, powder and tablet controls were made. In addition,Caco-2 cells and intestinal perfusion were performed to determine the intestinal permeabilityof rasagiline. The hepatic disposition of rasagiline was studied using the in situ liver perfusionmethod. The disintegration time of the optimum ODT formulation (ODT-9R) was determinedas 10.67±1.04 s. Content uniformity is 101.7±4.8. Dissolution studies were performed in threedifferent media (distilled water, 0.1N HCl, pH 6.8 phosphate buffer) and approximately 100%of rasagiline was dissolved in the first 5 minutes. The permeability of the ODT-9R formulationin the Caco-2 cell line (5.624x10-57.88x10-6cm/s) increased significantly with the effect ofexcipients (p<0.05). Intestinal permeability values of the ODT-9R formulation increased(3.73x10-4, 5.89x10-4, ve 3.27x10-4 cm/s) across jejunum, ileum and colon. Compared witherythrocyte and Evans blue, rasagiline was more widely distributed in the liver, hepaticextraction was determined as 0.404 ± 0.060, and hepatic clearance was determined as 0.101 ±0.015 mL/s. In line with the findings obtained from the thesis studies, a rasagiline ODTformulation suitable for the targeted purpose was developed.Key words: Orally disintegrating tablet, Intestinal perfusion, Caco-2, Liver perfusion,Rasagiline