Kanserli hastalarda venöz tromboz sıklığı ve antitrombin 3, protein C, protein S düzeylerinin belirlenmesi

Abstract

2. ÖZET Normal plazmada pıhtılaşma faktörlerini nötralize eden inhibitörler vardır. Çeşitli çalışmalarda antitrombin III (AT III), protein C, protein S gibi koagülasyon inltibitörlerinin düzeylerinin kanser hastalarının plazmalarında azaldığı gösterilmiştir. Malignitelerde, kazanılmış aktive protein C rezistansı (APCR) venöz tromboembolinin (VTE) bağımsız bir göstergesidir. Bu çalışmada Ağustos 2001 - Haziran 2003 tarihleri arasında, Tıbbi Onkoloji polikliniğine başvuran histolojik olarak kanser tanısı almış 237 hasta ile kontrol grubu olarak 53 sağlıklı bireyde prospektif olarak, derin ven trombozu (DVT) sıklığı ve hastaların yaş, cins, hastalık evresi, organ lokalizasyonu, tedavi durumu ile fîbrinojen, faktör V, AT III, protein C, serbest protein S ve APCR gibi hemostatik değişiklikler arasındaki ilişkiyi araştırdık. Hasta grubunun yaş ortalaması 50.97±0.92 (yaş aralığı 15-77), kontrol grubunun yaş ortalaması 47.20±1.69 (yaş aralığı 29-72) idi. Hastaların 38'i özofagus kanseri, 60'ı mide kanseri, 25'i incebarsak ve kolorektal kanser, ll'i karaciğer, pankreas ve safra yollan kanserleri, 28'i meme kanseri ve 75'i diğer kanserlerdi. İstatistiksel analizde, önce grupların dağılımının normal olup olmadığım incelemek için `One-Sample Kolmogorov-Smirnov` testi yapıldı ve dağılımın normal olduğu görüldü. Daha sonra gruplar arasındaki anlamlılık için `independent t` testi kullanıldı ve p<0.05 anlamlı kabul edildi. Aritmetik ortalamalar standart metodlarla hesaplandı. Derin ven trombozu hastaların 11' inde (%4.6) tespit edilirken, kontrol grubu olgularında görülmedi. Fibrinojen düzeyi hasta grubunda (364.85±9.17 mg/dl), kontrol grubuna (326.04Ü 6.79 mg/dl) göre istatistiki olarak anlamlı yüksek tespit edildi (p=0.046). Hasta grubunda fibrinojen düzeyi; gastrointestinal sistem (GIS) kanseri olanlar hastalarda, meme kanserli hastalara göre anlamlı olarak yükselmektedir (p=0.029). Faktör V düzeyi hasta grubunda (%86.37±3.24), kontrol grubuna (%71.73±3.33) göre istatistiki olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0.002). Hastalar için alt gruplar incelendiğinde, kontrol grubuna göre faktör V düzeyi yüksekliği; erken ve ileri evrelerde, GIS kanserli hastalarda ve meme kanserli hastalarda istatistiki olarak anlamlıydı. Protein C düzeyi hasta grubunda (%95.25±1.85), kontrol grubuna (%107.03±3.11) göre istatistiki anlamlı olarak düşüktü (p=0.002). Hastalar için alt gruplar incelendiğinde, kontrol grubuna göre protein C düzeyi düşüklüğü; 40 yaş üstünde, ileri evrelerde, GIS kanserli hastalarda ve bütün tedavi gruplarında (KT, cerrahi, kombine tedavi) istatistiki olarakanlamlıydı. Ayrıca GIS kanserli hastalarda; meme kanserli hastalara ve diğer kanserli hastalara göre istatistiki olarak anlamlı düşük bulundu. Serbest protein S düzeyi hasta grubunda (%87.58±1.78) kontrol grubuna (%102.37±3.90) göre istatistiki olarak anlamlı düşük bulundu (p<0.001). Hastalar için alt gruplar incelendiğinde, kontrol grubuna göre serbest protein S düzeyi düşüklüğü; tüm yaş gruplarında, erken ve ileri evrelerde, GIS kanserli hastalarda, sadece kemoterapi verilenlerde ve sadece cerrahi yapılanlarda istatistiki olarak anlamlıydı. AT III düzeyi hasta grubunda (%95.08±1.70), kontrol grubuna (%102.41±1.58) göre istatistiki olarak anlamlı düşük bulundu (p=0.002). Hastalar için alt gruplar incelendiğinde, kontrol grubuna göre AT III düzeyi düşüklüğü; 40-60 yaş arasında, ileri evrelerde, GIS kanserli hastalarda, sadece kemoterapi verilenlerde ve kombine tedavi alanlarda istatistiki olarak anlamlıydı. Sonuç olarak, kanserli olgularımızda literatürde bildirilen oranda DVT sıklığı bulundu. Fibrinojen ve faktör V düzeyleri, kanser hastalarında anlamlı olarak artmaktadır. Protein C, serbest protein S ve AT III gibi doğal antikoagülanlar özellikle GIS kanserli hastalarda, 40 yaş üstünde, kemoterapi verilen ve cerrahi yapılanlarda anlamlı olarak düşmektedir. Fibrinojen ve faktör V'in kanserdeki prokoagülan durumda venöz tromboembolinin habercisi olup olamayacağı veya doğal antikoagülanlardaki bu azalmanın kanser hastalanndaki venöz tromboembolinin gelişmesindeki payının belirlenebilmesi için uzun süreli takipler gerekmektedir.

3. SUMMARY Inhibiting agents of the coagulation factors found in the normal plasma. In many of the studies, plasma concentrations of the inhibiting factors such as antitrombin III (AT III), protein C, protein S are shown to be low in patients with cancer. In malignancies, the acquired activated protein C resistance (APCR) is a nondependent marker of venous thromboemboli (VTE). In this study between August 2001 to June 2003, 237 patients admitted to the medical oncology outpatient unit with histological diagnosis of cancer taken to the study and 53 healthy volunteers taken as control group. Incidence of deep venous thrombosis (DVT), ages, genders, stage of the disease, location of the organ involvement, therapy situation, and haemostatic parameters as fibrinogen, factor V, AT III, protein C, protein S were correlated between patients and control group. Mean age was 50.97±0.92 (age range 15-77) in patient group, and 47.20±1.69 (age range 29-72) in control group. In 38 of the patients' esophagus cancer, in 60 of patients' gastric cancer, in 25 small and large bowel cancer, in 1 1 of the patients liver, pancreas and bile duct cancer, in 28 of the patients breast cancer and 75 of patients other cancers were detected. In the statistical analyses, for the evaluation of distribution of groups we have used `One-Sample Kolmogorov-Smirnov` test, the distribution of the groups were found to be normal. `Independent t` was used for the statistical analysis of significance and the level of statistical significance was set at p<0.05 for all tests. Arithmetical mean values were calculated with standard methods. When deep venous thrombosis was detected in 1 1 (%4.6) patients, it was not seen in control group. Level of fibrinogen was significantly higher in patients (364,85±9,17 mg/dl) in compare to control group (326,04± 16,79 mg/dl) (p=0,046). In patient group, the level of fibrinogen were significantly elevated in gastrointestinal (GI) cancers when compared to breast cancer (p=0.029). Level of factor V was significantly higher in patients (%86.37±3.24), in compare to control group (%71,73±3,33) (p=0,002). When the subgroups evaluated for the patients, high levels of factor V was statistically significant compared to early and advanced stages, patients with GI cancers and patients with breast cancer. Level of protein C was significantly low in patient group (%95.25±1.85) when compared with control group (%107,03±3,11) (p=0,002). When the subgroups evaluated forthe patients, low protein C levels in patients younger than 40 years old, in patients with GI cancers and whole therapy groups (chemotherapy, surgery and combined therapy) were statistically significant. Also in patients with GI cancers it was low when compared with patients with breast cancer and other type of cancers. Level of free protein S was significantly low in patient group (%87.58±1.78) when compared with control group (102,37±3,90) (p<0,001). When the subgroups evaluated for the patients, low levels of free protein S in all age groups, early and advanced stages, GI cancer patients, in patients receiving only chemotherapy and in patients only operated. Level of Antitrombin III (AT III) was significantly low in patient group (%95.08±1.70), when compared with control group (%102,41±1,58) (p=0,002). When the subgroups evaluated for the patients, low levels of AT III were statistically significant for patient between 40-60 years old, in advanced stages, in patients with GI cancers, in patients receiving only chemotherapy and patients treating with combined methods. As a conclusion, the incidence of DVT was found similar with previous reports in the literature. The levels of factor V and fibrinogen were significantly high in patients. The levels of natural anticoagulants such as protein C, free protein S and antithrombin III are statistically low in patients older than 40 years old, in patients receiving chemotherapy and operated. Long term follow up studies are needed to establish whether the fibrinogen and factor V are the messenger for venous thromboembolism in procoagulant state of cancer or to determine the role of this decrease in natural anticoagulant in the development of venous thromboembolism.