Yeni sentezlenmiş kromon temelli sülfonamidlerin (KTS) sitozolik karbonik anhidraz I-II (CA I-II) ve tümör ilişkili karbonik anhidraz IX-XII (CA IX-XII) izoenzimleri üzerine inhibisyon etkilerinin araştırılması

Abstract

Karbonik anhidraz (CA, EC. 4. 2. 1. 1) enzimi, karbondioksit/bikarbonat'ın hidratasyon/dehidratasyonunu geri dönüşümlü olarak katalize eden, çinko iyonu içeren metalloenzimlerden biridir. Sitozolik CA izoenzimlerinden CA I, eritrositlerde en bol miktarda bulunan enzim iken, diğer bir sitozolik izoenzim olan CA II çoğu organda yüksek eksprese olup birçok önemli fizyolojik sürece katkı sağlar. Tümör ilişkili izoenzimler CA IX ve CA XII ise hipoksi ile indüklenen, kanser süreci ile ilişkili olan ve birçok tümörde yüksek eksprese edilen tümör ilişkili proteinlerdir.Bu çalışmada on iki adet yeni sentezlenmiş kromon temelli sülfonamid (KTS) türevi bileşiklerin CA-I, CA-II, CA-IX ve CA-XII izoenzimleri üzerine inhibisyon etkisi in vitro olarak incelemiştir. CA aktivitesinin belirlenmesinde hidrataz aktivitesi kullanılmış ve Stopped flow kinetik cihazı ile ölçüm yapılmıştır. Yeni sentezlenmiş kromon temelli sülfonamidler ile yapılan inhibisyon çalışmalarına göre, tümör ilişkili CA-IX için 7a ve 11a bileşikleri, tümör ilişkili CA-XII için ise 4a ve 10a bileşikleri en etkin bileşikler olmuştur. CA-IX için kinetik değerler, 7a ve 11a bileşikleri için sırasıyla Ki= 14.26 nM ve Ki= 18.39 nM'dır. CA-XII için kinetik değerler, 4a ve 10a bileşikleri için sırasıyla Ki= 4.54 nM ve Ki= 5.23 nM'dır. Kromon temelli sülfonamid türevi olan söz konusu bu bileşiklerin tümör ilişkili CA-IX ve CA-XII izoenzimlerine karşı seçicilik gösterdiği tespit edilmiştir. Seçicilik gösteren bu bileşiklerin bazı klinik uygulamalarda tedavilere yeni yaklaşımlar getirebilecekleri düşünülmektedir.

Carbonic anhydrases (CAs, EC 4.2.1.1) are one of the zinc enzymes which catalyze the reversible hydration of carbon dioxide to bicarbonate ion and proton. Cytosolic carbonic anhydrase isoenzyme CA-I is the most abundant enzyme in red blood cells and the other cytosolic isoenzyme CA-II is highly expressed in several organs and contributes to most important physiological processes. CA-IX and CA-XII are transmembrane tumor associated isoenzymes because their extracellular enzyme domains are highly active and their expressions are induced by hypoxia. In this preliminary study, differential in vitro inhibiton effects of twelve novel chromone-based sulfonamide derivatives were investigated for CA-I, CA-II, CA-IX and CA-XII. CA activities were determined by hydratase activity with using Stopped-Flow Instrument. According to inhibition studies of novel chromone sulfonamides, 7a and 11a compounds were most potent for tumor associated isoenzyme CA-IX. Also, 4a and 10a compounds were most potent for tumor associated isoenzyme CA-XII. These results were given with kinetic constants as CA-IX, Ki=14.26 nM, Ki=18.39 nM for compound 7a and 11a respectively. Besides, the other kinetic constants as CA-XII, Ki= 4.54 nM, Ki= 5.23 nM for 4a and 10a respectively. This study shows that 4a, 7a, 10a and 11a compounds are selective against to CA-IX and CA-XII. From this point of view these derivative compounds could prove in potential pharmaceutical applications such a new approach for the treatment in some clinical applications.