Olea europaea yaprak özütünün (OLE) glioblastoma hücrelerinin biyolojik davranışlarına olan etkilerinin araştırılması

Abstract

Glioblastoma (GB) merkezi sinir sisteminde en yaygın görülen ve en agresif olanprimer beyin tümörüdür. GB'nin standart tedavisi, maksimum cerrahi rezeksiyon,kemoterapi ve radyoterapiden oluşmaktadır. Temozolomid (TMZ), GB tedavisinde enyaygın kullanılan kemoterapi ilacıdır ancak TMZ tedavisine rağmen GB hastalarınınprognozu oldukça kötü seyretmektedir. Bunun sebebi, hastalığın agresif oluşu vekanser hücrelerinin TMZ'ye direnç geliştirmesidir. Son yıllarda kanser tedavisiüzerine yeni stratejilerin geliştirilmesinde bitki özütlerinden yararlanılmakta ve kansertürüne özgü farklı kemoterapik ilaçlarla birlikte kombin tedavi yöntemlerineodaklanılmaktadır. Mevcut tez çalışmasında, daha önceki çalışmalar ile sitotoksiketkisi bilinen Olea europea yaprak özütünün (OLE) tek başına ve TMZ ile birliktekombin kullanılmasıyla tümörün agresifliği, ilaç direnci ve Long noncoding RNA'lar(LncRNA) üzerine etkilerinin belirlenmesi, aynı zamanda 3 boyutlu (3B) tümörmodeli ile tümör boyutuna olan etkilerinin tespit edilmesi amaçlanmaktadır. Bu amaçdoğrultusunda OLE'nin tümörün agresifliği ile ilişkili EMT ve CSC belirteçlerine, ilaçdirenci ile ilişkili MDR genlerine ve LncRNA'ların ekspresyon seviyelerine etkilerininbelirlenmesi için RT-PCR yöntemi kullanılmıştır. OLE'nin tümörün agresifliği ileilişkili yara iyileşmesi, koloni oluşumu ve ilaç direnci ile ilişkili hücre yaşlanmasıüzerine etkilerinin belirlenmesi amacı ile hücre kültür çalışmalarında fonksiyonelanalizler ile gerçekleştirilmiştir. OLE'nin tümör boyutu üzerine etkisinin tespiti içinise 3B tümör modeli geliştirilmiştir. Sonuç olarak, OLE'nin tek başına ve TMZ ilebirlikte EMT ve CSC belirteçlerini inhibe ederek tümörün agresifliğini önlediği, aynızamanda MDR genlerinin ekspresyon seviyelerini düşürerek ilaç direncini kırdığıbelirlenmiştir. Aynı zamanda OLE'nin, TMZ ile birlikte tümör boyutunda küçülmegösterdiği saptanmış ve TMZ ile birlikte sinerjik etki oluşturarak tedavide kullanılacakpotansiyel bir terapötik ajan olabileceği gösterilmiştir.

Glioblastoma (GB) is the most common and most aggressive primary brain tumor inthe central nervous system. The standard treatment of GB consists of maximumsurgical resection, chemotherapy and radiotherapy. Temozolomide (TMZ) is the mostwidely used chemotherapy drug in the treatment of GB. Despite TMZ treatment, theprognosis of GB patients is very poor. This is because the disease is aggressive andcancer cells develop resistance to TMZ. In recent years, plant extracts have been usedto develop new strategies on cancer treatment and different chemotherapeutic drugsspecific to the cancer type. In this thesis, it is aimed to determine the effects of Oleaeuropea leaf extract (OLE) alone and in combination with TMZ on tumoraggressiveness, drug resistance and Long noncoding RNAs (LncRNA). It was alsoaimed to determine the effects of 3D tumor model on tumor size. For this purpose, RTPCR method was used to determine the effects of OLE on EMT and CSC markersassociated with tumor aggressiveness and drug resistance-associated MDR genes andLncRNAs on expression levels. In order to determine the effects of OLE associatedwith tumor aggressiveness on wound healing and colony formation and associatedwith drug resistance on cell aging such as functional analyzes were performed in cellculture studies. To determine the effect of OLE on tumor size, a 3D tumor model wasdeveloped. As a result, it was found that OLE alone and in combination with TMZinhibited EMT and CSC markers to prevent tumor aggression and decreased drugresistance by decreasing expression levels of MDR genes. It has been shown that itcan be a potential therapeutic agent to be used in treatment by as been shown to reducetumor size and creating synergistic effect with TMZ.