İzole sıçan kalplerinde, fenitoin, fenobarbital, valproik asit ve etosüksimidin artan dozlarda uygulanması sonucu oluşan etkilerin sınıf 1 antiaritmik ajanlar lidokain, disopiramid ve propafenon ile karşılaştırılması

Abstract

Özet Son yıllarda epileptik hastaların ani ölüm oranının yüksek olmasıyla dikkatler antiepileptiklere yöneltilmiştir. Antiepileptiklerin olası yan etkileri veya tedavi kesildiğinde oluşabilecek etkileri bu açıdan önem kazanmıştır. Antiepileptiklerin kardiyak yan etkilerine dair birçok olgu bildirimi var iken bu konuyla ilgili çok az hayvan deneyleri yapılmıştır. Biz bu noktadan yola çıkarak antiepileptiklerin Langendorff düzeneğinde sıçan kalplerine olan etkilerini, etki şekilleri benzer olan antiaritmiklerle karşılaştırdık. Bu amaçla antiepileptik ajanlardan fenitoin, fenobarbital, valproik asit ve etosüksimitin izole sıçan kalplerinde artan konsantrasyonlarda uygulanmasıyla oluşturdukları direkt etkileri, sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon ile karşılaştırılmalı olarak araştırdık. Antiepileptik ve antiaritmik uygulanan kalplere, bazal ölçümlerden sonra her beş dakikada bir artan konsantrasyonlarda fenitoin, fenobarbita, valproik asit ve etosüksimit ile sınıf I antiaritmik ajanlardan lidokain, disopiramid ve propafenon uygulandı. Son olarak kalpler 5 dakika ilaçsız yıkandı. Her aşamanın son 30 saniyesinde ölçümler tekrarlandı. Pik sistolik basınç, pik sistolik basınca ulaşma zamanı, diastol sonu basınç, +dp/dtmakS, -dp/dtmaks, ejeksiyon zamanı, kontraksiyon zamanı, vuru basıncı, kalp atım hızı, ortalama perfüzyon basıncı ölçüldü. Bütün antiaritmik ilaçların kalpte konsantrasyona bağımlı depresif etkileri görüldü. Lidokain (3 x 10`4 Mol/L'den itibaren) ve propafenon (1 x 10`3 Mol/L'de) pik sistolik basıncı anlamlı olarak düşürdü (her iki madde için de p<0.01). Disopiramid ise (1 x 10`3 Mol/L'de) zamana bağımlı parametreler (örn. pik sistolik basınca ulaşmanın gecikmesi) ve +dp/dtmaks'ta anlamlı düşüş oluşturdu (pO.Ol). Lidokain uygulamasında 1 x 10`3 Mol/L'de 6 kalpten 4'ü durdu, kalpler yıkama ile yeniden çalışmaya başladı. Propafenon uygulamasında 3 x 10`5 Mol/L'de tüm kalpler durdu, ancak kalpler yıkama ile yemden çalışmaya başlamadı. Antiepileptik ilaçlardan fenobarbital ve fenitoin kardiyodepressif etkileri açısından antiaritmiklere benzerlik gösterdi. FenobarbitaL 1 x 10`4 Mol/L'den itibaren pik sistolik basıncı, 1 x 1 0`3 Mol/L'de ise +dp/dtmakS' anlamlı olarak düşürmüş ve pik sistolik basınca ulaşma zamanım ve kontraksiyon zamanım anlamlı olarak uzatmıştır (p<0.01). Fenitoin uygulamasında kalp atım hızı (3 x 10`5 Mol/L'den itibaren) anlamlı olarak düşmüş (p<0.01) ve bu etki yıkama ile giderilememiştir. Fenitoin ayrıca artan konsantrasyonlarda (1 x 10`4 Mol/L'den itibaren) kalplerin durmasına neden olmuştur. Fenobarbitalle artan dozlarda kardiyodepresif etkiler gözlense de bu madde ile modelimizde hiçbir kalp durmamıştır. İncelediğimiz antiepileptik ilaçlardan etosüksimit ve valproik asit modelimizde anlamlı kardiyak etkiler oluşturmamışlardır. Fenitoinle artan dozlarda kalplerin durması, fenitoin kullanan hastalarda görülebilen ani ölümlerin bir nedeni olabilir. 61

Summary In recent years the ratio of sudden death in epileptic patients was more than the population, for this reason antiepileptic drugs are susceptible in sudden death in epileptic patients. Adverse effects of antiepileptic drugs and the periods they are discontinued may be important possible causes of the sudden death in epileptic patients. There are a few number of clinical and experimental trials that investigate the mechanisms of these actions of antiepileptic drugs. However, direct effects of antiepileptic drugs in comparison with antiarrhythmic drugs on hearts have not been studied yet. In the present study the dose dependent direct effects of antiepileptic drugs phenytoin, phenobarbital, valproic acid and ethosuximide in comparison with antiarrhythmic drugs namely lidocaine, disopyramide and propafenone were investigated in isolated perfused rat hearts. Phenytoin, phenobarbital, valproic asit, ethosuximide, disopyramide, lidocaine and propafenone were applied at increased concentrations to hearts on Langendorff system. Hearts were then perfused 5 minutes without drugs. Measurements were assessed at the last 30 seconds of every period. Peak systolic pressure, time to peak systolic pressure, end diastolic pressure, +dp/dtmax, -dp/dtma* ejection time, contraction time, beat pressure, heart rate, mean perfusion pressure parameters were measured or calculated. All antiarrhythmic agents tested had concentration dependent cardiodepressive effects. Lidocaine (starting at 3 x 10`4 Mol/L) and propafenone (at 1 x 10`3 Mol/L) decreased peak systolic pressure significantly (p<0.01 for both). Disopyramide decreased time dependent parameters (e.g. time to peak systolic pressure) and +dp/dtmax at 1 x 10`3 Mol/L (p<0.01 for both). With lidocaine application 4 over 6 hearts arrested at 1 x 10`3 Mol/L, however, hearts recovered with washout. With propafenone application all hears arrested at 3 x 10`5 Mol/L, but did recover with washout. Antiepileptic drugs phenobarbital and phenytoin had similar properties in terms of their cardiodepressive effects in comparison with antiarrhythmic agents. Phenobarbital decreased peak systolic pressure starting at 1 x 10`4 Mol/L, and +dp/dtmax starting at 1 x 10`3 Mol/L, but increased time to peak systolic pressure and contraction time starting at 1 x 10`3 Mol/L significantly (pO.Ol for all). With phenytoin application heart rate decreased significantly starting at 3 x 10`5 Mol/L and this was not recovered with washout. Phenytoin also resulted in cardiac arrest with increasing concentrations starting at 1 x 10`4 Mol/L. Although phenobarbital resulted in cardiodepressive effects in higher concentrations, there was no cardiac arrest in our model. The investigated antiepileptic drugs etosuximide and valproic acid did not produce significant cardiac effects in our model The cardiac arrest with high concentrations of phenytoin might be a reason for sudden deaths in patients using phenytoin. 62