Antiproliferative and anticancerogenic effects of 5-ASA and its novel synthesized oligomer

Abstract

En yaygın ölümcül hastalıklardan biri olan kolorektal kanser dünya çapındakanserle ilgili ölümlerde dördücü sırada yer almaktadır. Son yapılan epidemolojikçalışmalara göre inflamatuar bağırsak hastalıkları tedavisinde kullanılan 5-aminosalisilik asit (5-ASA) ilacının düzenli alımı, ülseratif kolit hastalarında oluşankolorektal kanser riskini azalttığı ileri sürülmüştür. Birçok kanser tipinde eksprese olansiklooksijinaz (COX) enzimlerini inhibe etme özelliğinden bağımsız olan çeşitli etkimekanizması öne sürülmektedir. Son yıllarda biyoaktif birimi içeren, devamlı salınımözelliği ile uzun süreli etkinliğe sahip olan ve bunun sonucunda daha az toksisitegöstermesi gibi özelliklere sahip polimerik ön ilaçlar geliştirme çalışmalarıyürütülmektedir. Bununla birlikte, bu polimlerlerin büyük moleküler ağırlığa ve uzunmonomer zincirlerine sahip olması, hücre zarı içine nüfuz etmede engel olabilir. Bunedenle, daha kısa monomer birimi ve daha düşük moleküler ağırlıklı oligomerleröncelikli tercih olabilir. Bu çalışmada yeni sentezlenmiş 5-ASA bazlı oligomerin 5-ASA'ya kıyasla Caco-2, DLD-1, HeLa ve CCD-18Co hücrelerindeki antiproliferatif veantikanserojenik etkileri değerlendirilmiştir. MTT, apoptotik indeks, hücre döngüsü fazdağılımı ve yara tamiri testleri sonucunda, oligomer 5-ASA monomerine göre düşükdozlarda daha yüksek aktivite gösterdiği görülmüştür. Oligomer, kolorektal kanserhücrelerinde ve HeLa hücrelerinde, hücre ölümünü ve hücre döngüsünde faz birikiminiindükte etmiştir. 5-ASA ve oligomere maruz kalan normal insan kolon hücrelerinde,CCD-18Co'nun kontrol grubuna kıyası sonucunda apoptotik hücre sayısında ve hücredöngüsü faz dağılımında anlamlı fark görülmemiştir. Genel olarak sonuçlar, oligomerinkolorektal kanserin tedavisinde ve önlenmesinde polimerik ön ilaçlara bir adayolabileceğine işaret etmektedir.

In the world, colorectal cancer (CRC) is third common malignant diseases andfourth leading cause of cancer-related death. More recently, epidemiological studieshave suggested that regular intake of 5-aminosalicylic acid (5-ASA), the drug used intreatment of inflammatory bowel disease (IBD), reduces the risk of CRC developing inpatients with ulcerative colitis. Several action mechanisms of 5-ASA are proposedwhich are independent from its weak cyclooxygenase (COX) inhibitory property, foundoverexpressed in many cancer types. Lately, polymeric prodrugs developed whichcontain bioactive unit and have prolonged activity by sustained release, consequentlyreduced toxicity. However, large molecular weight and long chain can be challenging inpenetrating into the cell membrane. Thus, oligomers with shorter chain of monomerunits and lower molecular weight can be preferred choice. In the present study weevaluated antiprolifertaive and anticancerogenic effect of novel synthesized 5-ASAbased oligomer compared to its active monomer, 5-ASA in Caco-2, DLD-1, HeLa andCCD-18Co cells. According to MTT, apoptotic rate, cell cycle phase distribution andscratch assay analysis the oligomer showed higher activity compared to its monomer, 5-ASA at lower doses. The oligomer induced cell death and cell cycle arrest in colorectalcancer cells and in HeLa cells. However, no significant induced cell death and cellcycle arrest observed in normal human colon cells, CCD-18Co when exposed to 5-ASAand the oligomer. Overall results indicate that the oligomer can be promising candidatefor prodrugs in treatment and prevention of colorectal cancer.