Hedefli kanser tedavisi için yeni asimetrik ftalosiyaninler

Abstract

Fotodinamik Terapide (PDT) ilke; ışığa duyarlı bir maddenin (PS) uygun dalga boyundaki görünür ışığa maruz bırakılmasıyla oluşan serbest radikaller ve singlet oksijenin (1O2) yağ, protein ve nükleik asitler gibi birçok biyolojik molekülle etkileşip kanser hücrelerini tahrip etmesi esasına dayanır. Terapide kullanılan ışığa duyarlı maddenin fiziko-kimyasal nitelikleri, PDT?nin etkinliğinde belirleyici rol oynamaktadır. İkinci nesil ışığa duyarlı maddelerden olan bazı ftalosiyanin (Pc) türevlerinin serbest halde kullanılmaları durumunda fotoaktivite etkinliğinin zayıfladığı bilinmektedir. Pc?in çeşitli ligandlarla asimetrik olarak sübstitüe edilmesi fotoaktiviteyi arttıran önemli unsurlardandır. Son yıllarda yapılan çalışmalar PDT?de kullanılmak üzere sentezlenen ışığa duyarlı maddelerin peptid dizileriyle konjuge edilerek, ilacın kanserli dokuya hedeflemesini ve hedefte birikmenin artırılmasının mümkün olduğunu göstermiştir. Bu tez çalışmasında PDT uygulamalarına yönelik hedefli Pc?ler sentezlenmiştir. Bunun için kanser hücrelerine seçici olarak yönelmeyi sağlamak ve biyolojik etkiyi artırmak için, yeni sentezlenen ZnPc (II) türevleri ile kanser hücrelerinde aşırı salgılandığı bilinen hücre dışı Matriks Metalloproteaz (MMP) enzimlerine özgü belirli aminoasitlerden oluşan peptid dizisi ile konjuge edilmiştir.Bu sayede peptid dizileriyle konjuge edilen ftalosiyanin türevlerinin istenen adrese yönlendirilmesi hedeflenmiştir. Sentezlenen Pc türevlerinin peptid dizisiyle konjuge edilmeden önce ve edildikten sonraki fotofiziksel ve fotokimyasal ölçümleri de yapılarak PDT için uygunluklarının peptid konjugasyonu ile ne derece değiştiği değerlendirilmiştir. Ayrıca peptid konjuge Pc bileşiklerinin peptidin diğer ucundan söndürücü (Quencher: Q) ile de konjuge edilmesiyle ?PROB? olarak tanımlanan üçlü bir yapı oluşturulmuş ve ftalosiyanin bileşiğinin hedefi olan MMP enzimlerine ulaşana kadar toksik etki göstermesi önlenmiştir.

The PDT based on activation of photo sensitizers by light with appropriate wavelength and generation of reactive oxygen species (ROS) including free radicals and singlet oxygen (1O2). This ROS will then react with biological macromolecules such as nucleic acids, proteins and fats resulting in destroying cancerous cells. The physico-chemicals properties of photosensitizers plays central role in PDT. The ideal ptotosensitisers will not damage the cell as its own but upon induction by light; it will induce damage in cells. Phtalocyanines are the second generation photosensitisers. As its own, they show week foto-activity. But when they attached to ligands asymmetrically, photo-activity will increase. In recent years, many Pcs with attached polypeptides has been synthesized for usage in PDT. In such cases, it has been shown that Pc can possibly be targeted to cancerous tissues with high levels of accumulation. In this thesis, targeted Pcs synthesis to use PDT applications. Targetting to selectively cancer cells and enhance the biological effect, the newly synthesized ZnPc (II) derivatives in cancer cells known to secrete extracellular excessive. MMP enzyme specific to the peptide sequence consisting of amino acids are conjugated. The Pc derivatives were conjugated peptide sequences directed to the desired address. Synthesized a series of peptides conjugated phthalocyanine derivatives before and after the photophysical and photochemical measurements were made in the conjugation of the peptide to do with their suitability for PDT were extremely varied. In addition, quencher was conjugated with the opposite end the peptide compounds. Therefore, `PROB` is defined as a triple and the phthalocyanine compound of structure created in the target until the MMP enzymes show toxic effects is prevented