Selektif COX-2 inhibitörü 5,5-dimethyl-3(3-fluorophenyl)-4-(4-methylsulphonyl) phenyl-2(5H)-furanone`nun gebe sıçanların erken doğum ve miyadın doğumda tokolitik etkisinin ve fetal duktus arteriyosus üzerindeki kasıcı etkisinin diğer COX inhibitör...

Abstract

V ÖZET Erken doğumun % 20'sinde uterin enfeksiyon görülür ve intrauterin dokularda prostaglandin (PG) ürünlerinin artması ile sonuçlanır. Siklooksijenaz (COX) inhibitörleri, esas olarak COX-1 inhibitörleri, erken doğum eyleminin tedavisi için kullanılmaktadır, fakat ciddi fetal yan tesirlere neden olurlar. Bu çalışmanın amacı, LPS ile indüklenmiş erken ve miyad doğum eylemindeki sıçanlardan izole edilen myometriyal şeritlerin KC1, oksitosin, PGE2 ve PGF2a ile stimüle edilmiş kontraksiyonlannm amplitüd ve frekansı üzerinde DFU'nun tokolitik etkisini nimesulid ve indometasin ile karşılaştırmayı amaçladık. Ayrıca, fetal duktus arteriyosus (FDA) üzerinde DFU ve indometasin etkilerini de karşılaştırdık. Erken doğum (n=15) ve miyad doğum (n=15) eylemindeki Wistar albino sıçanlardan myometriyal şeritler elde edildi ve izometrik gerilimleri kaydetmek için organ banyolarına asıldı. İndüklenmiş myometriyal kasılmalar üzerinde DFU, nimesulid ve indometasinin kümülatif konsantrasyonlarının etkileri ölçüldü, ve -log (10) EC50 ve maksimal inhibisyon (Emax) değerleri karşılaştırıldı. Erken (n=25) ve miyad (n=25) dönemindeki sıçanların DFU (10, 100 mg/kg) ve indometasin (10, 100 mg/kg) verilmeden önce (kontrol) ve verildikten sonra pulmoner arter ve FDA iç çaplan binoküler mikroskop altında mikrometre kullanılarak ölçüldü ve karşılaştırıldı. DFU, nimesulid ve indometasin; erken ve miyad doğum eylemindeki sıçanlardan izole edilen ve KC1, oksitosin, PGE2 ve PGF2a ile indüklenen myometriyal kasılmalar üzerinde anlamlı inhibitor etkiler oluşturdu. Erken ve miyad doğum eylemindeki myometriyal şeritlerde indometasinin Emax değeri DFU ve nimesulid ile karşılaştırıldığında belirgin derecede düşüktü (p<0.05), fakat -log (10) EC50 değerlerinde anlamlı bir değişiklik yoktu (p>0.05). Tüm dokularda DFU ve nimesulidin -log (10) EC50 ve Emax değerleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Erken ve miyad doğum eylemindeki sıçanlardan izole edilen myometriyal dokular arasında bu üç ilacın her birinin -log (10) EC50 ve Emax değerleri arasında da anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). DFU (10 ve 100 mg/kg), indometasine (10 ve 100 mg/kg) göre hem erken dönemde hem de miyad dönemde FDA 'da daha az kasılmaya neden oldu (p<0.05). Bu bulgular; selektif bir COX-2 inhibitörü olan DFU'nun erken ve miyad doğumda yeni bir tedavi yaklaşımı olarak kullanılabileceğini gösterir. Bununla birlikte FDA'daki kasılma açısından dikkatli olunmalıdır. Anahtar kelimeler: DFU, nimesulid, indometasin, myometriyum, fetal duktus arteriyosus.

VI SUMMARY Uterine infection occurs in as much as 20 % of preterm delivery and results increased prostaglandin (PG) productions in intrauterine tissues. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors, which are mainly COX-1 inhibitors, have been used for treatment of preterm labor but are associated with significant adverse fetal effects. The aim of this study was to compare the tocolytic effects of DFU with indomethacin and nimesulide on the amplitude and frequency of KC1, oxytocin, PGE2 and PGFm stimulated contractions of myometrial strips isolated from rats in the lipopolysaccharide-induced preterm labour and term labour. We also compared the effects of DFU and indomethacine on the fetal ductus arteriosus. Myometrial strips were obtained from preterm (n=15) and term (n=15) labor Wistar albino rats and were mounted in organ baths for the recording of isometric tensions. The effects of cumulative concentrations of DFU, nimesulide and indomethacin on stimulated myometrial contractions were measured, and values for -log (10) EC50 and mean maximal inhibition (Emax) were compared. The inner diameters of pulmonary artery and ductus arteriosus before (control) and after administration of DFU (10, 100 mg/kg) and indomethacin (10, 100 mg/kg) in preterm (n=25) and near-term (n=25) rats were measured under binocular microscope with a micrometer and compared. DFU, nimesulide and indomethacin exerted significant inhibitor effects on KC1-, oxytocin-, PGE2- and PGF2a-stimulated contractions of myometrial strips isolated from rats in the preterm and term labour. Emax value of indomethacin was markedly lower than in the DFU and nimesulide (PO.05), with no change-log (10) EC50 values, in the preterm and term labour myometrial strips. There were no significant difference between -log (10) EC50 and Emax values of DFU and nimesulide in all tissues (P>0.05). There were no significant difference between -log (10) EC 50 and Emax values of each one of this three agents between myometrial tissues isolated from rats in either preterm or term labour(P>0.05). Constriction rates on fetal ductus arteriosus of DFU (10 or 100 mg/kg) were significantly lower than indomethacin (10, 100 mg/kg) in both preterm rats and near term rats (P<0.05). These data demonstrate that DFU, a specific COX-2 inhibitor, could be used as a new therapy for preterm and term labour. However, careful attention to constriction of the fetal ductus arteriosus should be given. Key words: DFU, nimesulide, indomethacin, myometrium, fetal ductus arteriosus.