Kırım-kongo kanamalı ateş hastalarında ardışık serum sitokin seviyeleri, virüs titreleri ve oral ribavirin tedavisinin etkisi

Abstract

Günümüze kadar Kırım-Kongo kanamalı ateşi (KKKA)'nin patogenezinde sitokinlerin rolü netlik kazanmamıştır. Biz burada KKKA hastalarının serum virüs titreleri, sitokin seviyelerini araştırdık. Ribavirin, KKKA hastalığı için potansiyel bir terapötik ajan olduğu düşünülen antiviral bir ilaçtır. Biz, ayrıca KKKA hastalarında serum virüs titresi ve sitokin seviyeleri üzerine oral ribavirin tedavisinin etkinliğini de değerlendirdik.Bu çalışmaya 2005 yılında, KKKA salgını esnasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesine KKKA hastalığını düşündüren akut infeksiyon tablosu ile başvuran hastalar dahil edildi. Tüm hastalardan gelişde ve takip edildiği 7 gün süresince uygun şekilde seroloji, viroloji ve sitokin analizleri için serum örnekleri toplandı. Ek olarak tüm hastalarda rutin kan ve biyokimyasal tetkikler çalışıldı. KKKA virüs antijeni real time RT-PCR ile çalışıldı, KKKA spesifik IgM ve IgG antikorları ve serum sitokin seviyeleri ELİSA ile ölçüldü. Hastalardan çalışmaya sadece viral RNA pozitif olan hastalar dahil edildi. Onbeş sağlıklı kontrol bireyi alındı. Gelişde uzamış INR değeri (INR?1.4) ve şuur değişikliği olan vakalar şiddetli vaka olarak kabul edilip oral ribavirin tedavisi başlandı. Tedavi almayan hastalar kontrol gurubu olarak alındı. Toplam 31 hastanın KKKA nedeniyle kaybedilen 11 vakası değerlendirildi. Ölen vakalarda başlangıç virüs titresi 5.5E+09 copy/ml, yaşayanlarda ise 5.7E+08 copy/ml idi (P<0.05). Hiçbir vakada IL-1ß seviyesinde anlamlı değişiklik gözlenmedi. Kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında IL-6, IL-10, TNF-? ve IF-? seviyeleri anlamlı ölçüde yüksekti (P<0.05). Ayrıca ölen vakalarda IL-6 ve TNF-? seviyeleri anlamlı derecede artmıştı (P<0.05). Serum virüs titreleri ölenlerde yüksek kalırken yaşayanlarda ardışık ölçümlerde düştü. Yaşayan hastaların serumlarında 9. günde spesifik IgG antikorları anlamlı derecede yüksekti ve ölen hastaların ardışık serum örneklerinde anlamlı antikor yüksekliği gözlenmedi. Tedavi alan 14 ve almayan 17 hasta yeniden değerlendirildi. Gelişde ortalama virüs titreleri ribavirin alan gurupda 3.2E+09 copy/ml, kontrol gurubunda 1.7E+08 copy/ml idi (P>0.05).Biz genellikle, kontrol gurubu ile karşılaştırıldığında ardışık serum örneklerinde ne virüs yükü ne de serum sitokin seviyeleri ve rutin laboratuar testlerinde ribavirin tedavisinin etkin olmadığını gözlemledik.Bu çalışma, serum virüs titreleri ve sitokin fırtınasının, KKKA patogenezinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Hem inflamatuar cevap hem de virüse özgül bağışıklık ölümle ile ilişkili olabilir ve ribavirin KKKA'da serum virüs titresi üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir.Anahtar Kelimeler: Kırım-Kongo kanamalı ateş, Sitokin, Virus titresi, Ribavirin

Up to date, the role of cytokines in the pathogenesis of Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) remains unclear. Herein we investigated the presence of serum cytokine levels and viral titers in CCHF cases. Ribavirin is an antiviral drug supposed to be a potential therapeutic agent for CCHF. We also evaluated the efficacy of oral ribavirin treatment on serum viral titers and cytokine levels in CCHF cases.During CCHF outbreak in 2005, patients admitted to Cumhuriyet University Hospital in Sivas with an acute infection resembling CCHF were included. Serum samples were obtained from all patients on admission and continued for 7 days for serologic, virologic and cytokine (IL-1ß, IL-6, IL-10, TNF-? and IF-?) analysis as appropriate. Routine blood and biochemical analysis were also performed in all cases. CCHF viral antigen was studied by real-time RT-PCR, CCHF specific IgM and IgG antibodies and serum cytokine levels were measured by ELISA method. Only the patients that the viral RNA positive were included in the study. Fifteen healthy subjects were accepted as controls. Cases who have prolonged international normalized ratio (>1.4) and/or altered sensorium on admission were accepted as severe and received oral ribavirin therapy. Untreated CCHF cases were accepted as controls. A total of 31 of which 11 were fatal CCHF cases (15 female and 16male) were enrolled. Initial mean viral titer was 5.5E+09 copy/ml in fatal cases and was 5.7E+08 copy/ml in survivors (P<0.05). No significant alterations for IL-1ß levels were recorded in all cases. The serum levels of IL-6, IL-10, TNF-? and IF-? were found to be significantly elevated in CCHF cases compared to controls (P<0.05). The levels of IL-6 and TNF-? were also found to be significantly elevated in fatal cases (P<0.05). Serum viral titers remained high in fatal cases and decreased in survivors in sequential determinations. Specific IgG antibody increased significantly on the 9th day of illness in survivors and fatal cases did not produce significant antibody in sequential serum samples of the patients. Fourteen ribavirin treated and 17 untreated CCHF cases were reenrolled. The mean viral titer on admission was 3.2E+09 copy/ml in the ribavirin group and was 1.7E+08 copy/ml in the control group (P>0.05).In general, we observed no significant effect of ribavirin treatment either on viral load or the serum cytokine levels and routine laboratory analysis in sequental serum samples when compared to controls (P>0.05).The results of this study demonstrate that serum virus titers and cytokine storm played significant role in the pathogenesis of CCHF. Both defective inflammatory response and virus specific immunity might be associated with fatality and ribavirin has no significant effect on serum viral titers in CCHF.Key Words: Crimean-Congo hemorrhagic fever, Cytokine, Virus titer, Ribavirin