Prader-Willi, Angelman ve Miller-Dieker olgularda FISH (Fluoresan In Situ Hibridizasyon) metodu ile mikrodelesyon araştırılması

Abstract

ÖZET Prader-Willi Sendromu (PWS), infantlarda santral müsküler hipotoni, beslenme bozuklukları, gelişme geriliği ile karakterize nöroendokrin bir bozukluktur. En önemli özellikleri fasial dismorfizm, hipogonadizm, kriptorşidizm, kısa boy, kısa el ve ayaklar ve mental retardasyondur. Genellikle erken çocukluk çağında klinik tabloya aşırı yeme sonucunda gelişen obesite de eklenmektedir. Angelman Sendromu (AS) ise, mental retardasyon, konuşma eksikliği, gülme krizi, ataksik ani hareketler, mikrosefali, krizler, anormal EEG, dışarı çıkmış dil ve çene çıkıklığı ile karakterizedir. Miller-Dieker Sendromu (MDS), karakteristik fasial görünüm ve lizensefali tip I ile karakterize multipli malformasyon sendromudur. Miller-Dieker sendromunda lizensefaliye ek olarak, şiddetli mental retardasyon, çıkıntılı alım, bitemporal darlık, kısa bir burun ile dışa dönük burun delikleri, çıkık üst dudak ve küçük çene bulguları mevcuttur. Prader-Willi ve Angelman sendromlu hastaların % 70' i parental veya maternal D15S9-D15S12 lokuslarını taşıyan intersitial de nova mikrodelesyonlara sahiptir. Prader- Willi sendromlu hastaların çoğu ve Angelman sendromlu hastaların az bir kısmı sırasıyla maternal ve paternal uniparental dizomi ( UPD ) 15 'i taşımaktadır. Daha başka kromozom 15 düzenlemeleri ve normal olmayan metilasyona sebep olan küçük mikrodelesyonlarda ender olarak görülür. Miller-Dieker Sendromu, Miller-Dieker kritik bölgesinde hem Miller-Dieker Sendromu, hemde İzole Lizensefali Sendromu (ILS) ile tanımlanan 17pl3.3 kromozom mikrodelesyonuna sahiptir Miller-Dieker sendromlu hastaların % 90' nında, normal kromozomlar mevcut olsa bile, 12q:17p translokasyonları, 17. kromozomun ringi ve 17. kromozomun uzun kolunun duplikasyonu ile tanımlanan kısa kol delesyonu mevcuttur. Bu çalışmada mikrodelesyonlan saptayan CytocelFin, Prader- Willi / Angelman sendromlu hastalarda 15qll-13 delesyonu için SNRPN (small nüklear riboprotein polipeptid N) / IC probu ve 15qter telomere spesifik probu (kontrol probu), Miller-Dieker sendromlu hastalarda 17pl3.3 delesyonu için MDS / ILS probu ve SMS probu (Simith-Magenis sendrom probu ) ile FISH ( Flouresan İn Situ Hibridizasyon) yöntemi uygulandı. Prader-Willi / Angelman sendromu olduğu düşünülen 12 hastada ve Miller-Dieker ön tanılı ve lizensefalili 13 hastada FISH bulguları, klasik sitogenetik bulgularla karşılaştırıldı.Bu1-1 hastalık gruplarını kapsayan toplam 25 hastada mikrodelesyon ve herhangibir sitogenetik anomali saptanmadı. FISH yöntemi, Prader-Willi / Angelman ve Miller-Dieker sendromu düşünülen hastaların teşhisi için gerekli testlerden ilk sırada yer alan bir test olarak belirtilmektedir. Bu çalışmada, klinik muayene ile ön tam olarak Prader-Wili/Angelman ve Miller-Dieker sendromu düşünülen bu hastalarda FISH yöntemi ile mikrodelesyon saptanmaması, klinik tamda daha seçici olunması gerektiğini düşündürdü. Tüm hastalarda uygulanan yöntem ile mikrodelesyon aranılan bölgelere ait sinyallerin alınması bu yöntemin rutin olarak laboratuvarımızda kullanılabileceğini gösterdi. :&*»* mtâ^L.L&y- yi-

1-2 SUMMARY Prader-Willi syndrome (PWS) is a neuroendocrine disorder characterized by central muscular hypotonia, nutritional disorders, thrive failure in infants. The most common features of the syndrome are fasial dismorphism, hypogonadism, cryptorchidism, short stature, short hands and feets, and mental retardation. Obesity caused by hyperphagia has been usually added to clinical picture in the early childhood stage. Angelman syndrome (AS) is characterized by mental reterdation, absense of speech, paroxysms of laughter, ataxic jerky movements, microcephaly, seizures, an abnormal electrocephalogram (EEG) pattern, with protruding tongue, and prognathism. Miller-Dieker syndrome (MDS) is a multiple malformation syndrome characterized by type I lissencephaly and characteristic facial appearance. In addition to the lissencehaly, a severe mental retardasyon, prominent forehead, bitemporal narrowness, a short nose with to turn up nares, protuberant upper lip, and small jaw is present the findings in Miller-Dieker syndrome. About %70 of patients with Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome have a common interstitial de novo microdeletion encompassing paternal or maternal loci D15S9 to D15S12. Most of the Prader-Willi syndrome patients and a small number of. Angelman syndrome patients have a maternal or paternal uniparental disomy (UPD) 15, respectively. Other chromosome 15 rearrangements and a few smaller atypical deletions associated with an abnormal methylation pattern, are rarely to be seen. Microdeletions of chromosome 17pl3.3 also known as the Miller-Dieker artical region, have been associated whith both Miller-Dieker syndrome and isolated lissensephaly syndrome. Normal chromosomes are present in %90 but others are associated with chromosomal abnormalities which include deletion of the short arm in association with the duplication of long arm of chromosome 17, ring chromosome 17, and 12q:17p translocation. SNRPN/IC and 15qter telomere spesific probs for 15qll-13 region in Prader Willi / Angelman syndrome cases; MDS/ILS and SMS probs for 17pl3.3 region in Miller-Dieker syndrome cases were used by FISH technique. The results of FISH in 12 cases with Prader Willi / Angelman syndrome and 13 cases with Miller-Dieker and lissencephaly who were dianosed according to the clinical assessment; were compared with the cytogenetic findings of those cases. No microdeletion or cytogenetic anomaly was detected in all patients.n-ı In both group ( 25 patients ) no microdeletion was detected FISH method has been reported that is the first choice to investigate the microdeletion in Prader Willi / Angelman syndrome and Miller-Dieker syndrome patient. In this study having no patient with microdeletion generated a thought of being more cautious in clinical diagnosis. It is considered that the FISH method used in this study can be performed routinely in our laboratory since all patients chromosomes showed fluorescent signals in the loci investigated.