Discovery of novel cell cycle inhibitor as a chemotherapeutic agent using in vitro methods

Abstract

Kanser dünya çapında kalp hastalıklarından sonra ikinci sırada yer alan ölüm sebebidir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO), 2018'deki raporlarına göre; altı ölümden biri kanser ile ilişkilidir. Onkoloji alanında çok fazla araştırma olmasına ve yatırım yapılmasına rağmen, mevcut kemoterapötik ilaçlar, hastalarda kanserlerin heterojenitesini karşılamak için beklentilerin gerisindedir. Bu nedenle, anti-kanser tedavisinde yeni küçük moleküller bulmak önemlidir. Son yıllarda, hücre döngüsü inhibitörleri, kanser hücrelerine karşı sitotoksik ajanlardan daha seçici olduklarından, kanserle mücadele yaklaşımında ana stratejiler olarak yerlerini almaktadırlar. Bu küçük moleküller, G1/S, G2 veya mitotik iğ iplikleri kontrol noktalarında kanser hücrelerinin bölünmesini durdurarak, apoptozunu sağlayıp tümör dokusunun büyümesinin önlenmesini hedeflemektedir. Hücre bölünmesinin, hücre döngüsündeki G2/M fazı tutulması ile baskılanması, kanser hücrelerini tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan bir yaklaşımdır. Bu ajanlar genellikle hücre bölünmesi sırasında mikrotübül instabilitesine ve DNA hasarına neden olarak onarılmaz hasarlarla hücreleri bölünme sırasında tutuklamak için sinyaller üretilmesini sağlamaktadır. Paklitaksel (PTX), akciğer, yumurtalık, meme ve boyun kanserleri de dahil olmak üzere çeşitli tümör tipleri için yaygın olarak kullanılan G2/M fazı anti-mitoz ajanlarından biridir. Bu çalışmada, çeşitli kanser ve sağlıklı hücre hatlarında G2/M tutukluğuna neden olan yeni anti-mitotik imidazolon bazlı molekül olan 19D'nin etkileri keşfedilmiştir. 19D'ye maruz kalan hücrelerdeki aktiviteleri değerlendirmek için, hücre döngüsü, anti-proliferatif etkiler, apoptoz ve nükleer bozulmalar üzerine odaklanmış birçok in vitro analiz gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar 19D'nin G2/M tutuklayıcılığının PTX kadar güçlü olduğunu ve DNA hasar mekanizmasını aktive ettiğini göstermektedir. Sonuç olarak, spesifik mekanizmayı anlamak için daha fazla araştırmaları gerektiren yeni kemoterapötik ilaç adayı bu çalışma ile bulunmuştur.

Cancer is the second cause of death after heart diseases among worldwide. According to World Health Organization (WHO) reports in 2018, one in six deaths is due to the cancer. Despite the fact that, there are a lot of researches and investments in oncology, current chemotherapeutic drugs are below the expectations to meet phenotypic and functional heterogeneities of cancers in patients. Therefore, finding new small molecule structures which can provide alternative approaches in anti-cancer treatment is important. In recent years, cell cycle inhibitors take place as hallmark strategies against cancer cells due to their relative selectivity to cancer cells compared to cytotoxic agents. These small molecules target dividing cells in G1/S, G2 or mitotic spindles checkpoints to arrest cell cycle and eventually cause apoptosis of cancer cells and inhibition of tumor growth. Suppression of cell division by G2/M arrest in cell cycle is widely used approach to treat cancer cells. These agents generally cause microtubule instability and DNA damage during cell division and cause irreversible damages which produce signals to arrest cells. Paclitaxel (PTX) is one of the anti-cancerous agent causing cell cycle arrest at mitosis, widely for various range of tumor types including lung, ovarian, breast and neck cancers. In this study, we discovered the anti-cancerous effects of a new imidazolone based small molecule that we call it as `19D`. It causes G2/M phase cell cycle arrest in various cancer and healthy cell lines. To evaluate activities in cells treated with 19D, we performed many in vitro assays focused on cell cycle disruptions, anti-proliferative effects, apoptosis and nuclear deteriorations. The results showed that, 19D causes cell cycle G2/M phase arrest as much as PTX and activate DNA damage mechanism. In conclusion we found new chemotherapeutic drug candidate which is potential to become a novel therapeutic compound.