Synthesis of potential bioactive heterocycles by 1,3-dipolar cycloaddition of nitrilimines with dipolarophiles

Abstract

1,3-dipolar halkakatılma yöntemi, birçok kompleks heterohalkasal bileşiğin sentezinde yaygın olarak kullanılmasından dolayı çok önemli bir yere sahiptir. Birçok doğal ürün ve ilacın ana yapısının pirazol yada pirazolin halkalarını içermesinden dolayı, pirazol ve pirazolin heterohalkalı bileşikleri, yıllardan beri nitriliminlerin çeşitli dipolarseven maddelere katılmaları üzerinden yoğun bir şekilde sentezlenmektedir. Bundan dolayı, bu doktora tez çalışması, nitriliminlerin çeşitli dipolarofillerle tepkimesi aracılığıyla potansiyel biyoaktif maddelerin sentezini içermektedir. Nitrilimin halkakatılma reaksiyonlarının sonuçları, 5 kısımda tartışılmıştır;İlk kısımda, nitriliminlerin başlangıç maddeleri olarak, birçok aril hidrazon ve hidrazonil klorür türevleri modifiye edilmiş literatür metotları kullanılarak sentezlendi ve karakterize edildi.İkinci kısım, C,N-diaril nitriliminlerin, bismaleimid türevlerine 1,3-dipolar halka katılması sonucu elde edilen, sübstitüe dihidro bispirolo[3,4-c]pirazol-4,6-dion olarak isimlendirilen yeni çift taraflı heterohalkaların yüksek verimle sentezini içermektedir. Şunu vurgulamak gerekirse, tepkime tamamıyla stereoseçimlidir ve kesinlikle başka bir yerseçici izomer oluşumu gözlenmemiştir.Üçüncü kısımda, çift taraflı ürünlerde bulunan azometin karbona bağlı olan fenil halkalarındaki para grupların etkisi, bu maddelerin UV soğurma spektrumlarının ölçülüp, Hammett para sübstitüent sabitleriyle korelasyonuna bakılarak incelenmiştir ve anlamlı doğrusal korelasyonlar elde edilmiştir.Dördüncü kısım, dihidropirolo[3,4-c]pirazol-4,6-dion türevlerinin, nitriliminlerin kiral (R)-N-(1-feniletil)maleimid halkakatılma tepkimeleriyle sentezlenmesini içermektedir. Yerkontrollü halka katılma tepkimesi, bazı durumlarda tek ürün olarak yer seçici izomerin ya da yerseçici izomerlerin karışımlarının elde edilmesiyle sonuçlanmıştır.Tezin son kısmı, yapılan literatür araştırmasına göre hiçbir örneği olmayan nitriliminlerin 2-metil-2-vinil oksirana 1,3-dipolar halka katılması tepkimesinin araştırılmasına ayrılmıştır. Tepkime yerseçici olsa da, bütün denemelerde pirazol ve oksiran halkaları arasındaki tek bağın dönmesiyle oluşan iki diyasteryoizomer gözlenmiştir. Böylelikle, yeni 2-metil-2-oksiran sübstitüte dihidropirazol türevleri düşük diyasteryoseçicilikle elde edilmiştir.

1,3-Dipolar cycloadditive methodology occupies a prominent place due to its versatility in the construction of complex heterocylic systems. Pyrazole and pyrazoline containing heterocycles have been intensively synthesized for many years by the nitrilimine cycloaddition reactions with dipolarophilic compounds since the pyrazole or pyrazoline rings are the core structure of many natural products and drugs. For this reason, this Ph.D. dissertation study comprises the synthesis of potential bioactive pyrazoline derivatives by means of nitrilimine cyloaddition reactions. The outcomes of nitrilimine cyloaddition reactions were discussed in five parts;In the first part, as the precursors of nitrilimines, wide range of aryl aldehyde hydrazones and hydrazonyl chlorides were efficiently prepared according to the modified literature methods and characterized.The second part of the work was involved in the synthesis of novel biscycloadducts, namely, aryl substituted dihydro bispyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,6-diones, by the reaction of C,N-diarylnitrilimines with bismaleimide derivatives in excellent yields. It should be noted herein that the reaction was absolutely stereoselective and no other regioisomeric product was observed.In the third part, the effect of the substituent groups on para positions of phenyl ring attached to azomethine carbon of biscycloadducts to the absorption maxima values of UV-VIS spectra was investigated by measuring their ultraviolet absorption spectra and by the correlating them with Hammett sigma para constants. Some significant correlation results have been obtained.Fourth part covers the synthesis of novel dihydropyrrolo[3,4-c] pyrazole-4,5-diones by nitrilimine cycloaddition reactions with chiral (R)-N-(1-phenylethyl)maleimide. Regiocontrolled cycloaddition reactions gave rise to formation of either single regioisomer or mixture of regioisomers in some cases.Last part of the thesis was devoted to the investigation of reactivity of nitrilimines with 2-methyl-2-vinyloxirane since there is no reported cycloaddition reaction of nitrilimines to the alkenes bearing epoxide moiety as far as we searched the literature. The reaction took place in regioselective manner and the formation of two diastereomers resulted in each reaction which differs only by the rotation of single bond between oxirane and pyrazoline ring, thus, novel 2-methyl-2-oxiranyl substituted dihydropyrazoles were obtained in low diastereoselectivity.