Sporadik alzheimer hastalığında DNA hedef gen varyantlarının taranması

Abstract

Demansın en sık görülen türü olan, Alzheimer hastalığı (AH) çok etkenlisebeplerle ortaya çıkan kompleks nörodejeneratif bir hastalıktır. Erken teşhisinsporadik AH'nın ilerlemesini yavaşlattığının ve semptomlarını azalttığınınsaptanmasıyla sporadik AH için genetik risk faktörü tarama çalışmaları hızkazanmıştır. Sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında,Alzheimer fare modellerinde ve hücre hatlarında, spesifik bir baz eksizyon DNAtamir (BER) geni olmayan fare modelleri ve hücre hatlarında yapılan biyokimyasal,moleküler, hücresel ve davranış çalışmaları sporadik AH'nin etiyolojisi ve patolojisiile BER mekanimasında meydana gelen hasarlar arasındaki ilişkiyi ortayaçıkarmıştır. BER yolağında görev alan proteinlerden biri olan POL β'nın ifade,miktar ve aktivitesinin sporadik AH'da çok düşük düzeyde olduğu ve total BERkapasitesinin POL β'ya bağlı olarak düştüğü gösterilmiştir. Bu nedenle, buçalışmada, sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında POL βgeni lokusu hedefe yönelik yeni nesil sekanslama yöntemiyle taranmıştır. POL βgeninin 12. ekzonunda yerleşik rs3136797 (pro242arg) polimorfizmi ve 63 adetintronik polimorfizm saptanmıştır. Yaptığımız çalışmada elde ettiğimiz genetikdeğişimler arasında sadece Alzheimer hastalarında görülen polimorfizmlerdenbazıları ilk kez bu çalışmada tespit edilmiştir ve toplumdaki sıklığı bilinmemektedir.AH dışındaki hastalıklar ile ilişkilendirilmiş ve maf değeri %1'in altında olan bazıpolimorfizmler Alzheimer hastalarında ilk kez bu çalışmada gösterilmiştir.Alzheimer hasta grubunun çoğunluğunda belirgin bir şekilde öne çıkan birpolimorfizm olmasa da aynı kişide birden fazla POL β geni polimorfizmi saptanmışolup, bu ek (additive) bir etki yaratabilir. Bu çalışmada saptanan polimorfizmlerin,sporadik AH tanısında bir biyobelirteç olup olamayacağını göstermek için,popülasyon çalışmaları ile örnek sayısı artırılıp, önemli olabileceği düşünülengenetik varyantların toplumdaki sıklığı araştırılarak, sporadik Alzheimerhastalarındaki sıklığı ile karşılaştırılmalıdır. Yeni bulunan genetik değişimlerinhastalığın etiyopatolojisindeki rolleri işlevsel olarak araştırılmalıdır.

Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial complex neurodegenerativedisorder and it is the most frequent type of dementia. By discovering that, an earlydiagnosis slows down the progression of sporadic AD and reducing its symptoms,research studies about genetic risk factors of sporadic AD has been accelerated. Therelationship between base excision repair (BER) damages and AD etiology andpathology has come to light by biochemical, molecular, cellular and behavioralresearches on post-mortem brain tissues of sporadic Alzheimer patients, mousemodels, cell lines and also knockout mouse models for specific BER genes. Researchstudies have shown that, in sporadic AD, BER protein POL β expression, activityand amount is at low levels and total BER capacity has decreased depending on lowlevels of POL β. Therefore during this research post-mortem brain tissues from ADpatients has scanned for POL β gene locus with next-generation sequencing.Rs3136797 (pro242arg) polymorphism located in exon 12 of POL β gene and 63intronic polymorphisms have been detected. Among the genetic variatons found inthis study, some of the polymorphisms detected only in Alzheiemer patients and arediscovered for the first time with this study and their frequency in the population isnot known. Polymorphisms related with other than AD and with minor allelefrequency (maf) lower than 1% has been shown in Alzheimer patients for the firsttime in this study. Although there is no significantly dominating polymorphism inmajority of the AD patients, more than one POL β gene polymorphism has found inone patient which can cause an additive effect. To find out whether thesepolymorphisms could be considered as a biomarker for sporadic AD, samplenumbers should be increased with population studies, frequency of the variantswhich are considered to be important in the population should be investigated andcompared with the frequency in sporadic AD patients. The roles of newly discoveredgenetic variant on AD etiology should be studied functionally in future researches.