Domperidonun insan safra kesesi ve oddi sfinkter motilitesine etkisi

Abstract

VII. ÖZET Domperidon gastrointestinal sistemde özellikle midede prokinetik etkiye sahip bir ilaçtır. Santral sinir sistemine geçmeyip periferik dopamin reseptörlerini etkilemektedir. Bu etki postganglionik kolinerjik sinir uçlarında bulunan inhibitor D2 reseptörlerini bloke ederek oluşmaktadır. Midede prokinetik etkiye sahip cisaprid ve eritromisin gibi ilaçların safra kesesi ve oddi sfinkterinde prokinetik etkiye sahip olduğu saptanmıştır. Bu etkilerine yönelik klinik kullanımları ile ilgili çalışmalar sürmektedir. Domperidonunun safra kesesi ve oddi sfinkterine etkisi konusunda insanda yapılmış çalışma yoktur. Kobay safra kesesi düz kas hücrelerine olan etkilerine yönelik çalışmalar yapılmıştır. Ancak safra kesesine olan etkisinin düz kasdaki dopamin reseptörleri üzerinden olup olmadığı açıklık kazanmamıştır. Bu çalışmanın amacı insan safra kesesi ve sfınkter oddi (koledok boşalmasına) motilitesine domperidonun etkisini araştırmaktır. Bu amaca yönelik olarak domperidonun inviyo olarak sağlıklı insan safra kesesine ve kolesistektomili sağlıklı insanlarda oddi sfinkter motilitesine etkisi araştırılmıştır. Burdan yola çıkarak iki ayrı çalışma gerçekleştirilmiştir. İlk olarak sağlıklı gönüllülerde ultrasonografi ile domperidonun safra kesesine etkisi, ikinci olarak ta domperidonun kolesistektomili sağlıklı gönüllülerde sintigrafik olarak koledok boşalmasına etkisi araştırılmıştır. Birinci çalışma, 16 sağlıklı gönüllü erkekte çift kör ve plasebo kullanarak gerçekleştirilmiştir. Plasebo veya domperidon ile safra kesesi hacminde oluşan değişiklikler kaydedilerek, iki grup karşılaştırılmıştır. Domperidon grubunda 55. dakikalarda daha belirgin olmak üzere safra kesesinde 49küçülme saptanmıştır. Bu etkinin domperidonun oral alındığında plazmada pik yaptığı dönemde daha belirgin olması da anlamlı bir göstergedir. 45. ve 55. dakikalarda safra kesesi hacminde oluşan %14 ve %17 oranında azalma plaseboya göre anlamlı bulunmuştur. Bu domperidonun safra kesesinde zayıf bir kontraksiyona yol açtığını göstermektedir. İkinci çalışmada toplam on sağlıklı kolesistektomili kadın olgu çalışmaya alındı ve bunlardan yedisinde değerlendirme yapılabildi. Hastalarda çift kör ve plasebo olarak iki ayrı sintigrafik çalışma gerçekleştirildi. Olgulara en az 15 gün ara ile 5 mCi (185 MBq) ```Tc mebrofenin kullanılarak hepatobiliyer sintigrafi uygulandı. Plasebo ve domperidon ile ayrı ayrı elde edilen görüntülerden kantitatif hepatobilier sintigrafide kullanılan tüm parametreler ölçüldü. Bunların içinden özellikle biliyer boşalmayı en iyi gösteren hepatik hilustan duodenuma geçiş (HDt) zamanı ölçüldü ve her iki ilaçla (domperidon ve plasebo) elde edilen sonuçlar karşılaştırıldı. Domperidonun HDt zamanında ortalama iki dakika kısalmaya yol açtığı ve bunun istatistiksel olarak plasebodan farklı olduğu bulundu. Bu bulgu domperidonun oddi sfınkterinde prokinetik etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Domperidonun safra kesesi ve oddi sfinkterinde prokinetik etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Midede olduğu gibi safra kesesinde de prokinetik etkiden sorumlu olan düz kaslar üzerindeki D2 reseptörleri olabilir. Kobay safra kesesinde domperidonun safra kesesi düz kasına direkt etkisi olmadığı gösterilmiştir. Safra kesesinde ki bu etki, pilor ile safra kesesi arasında olan refleks nöronal yollara benzer bir mekanizma ile oluşabilir. Domperidonun oddi sfınkterine olan etkileri ile ilgili çalışma yoktur. Direkt düz kas üzerinden olabileceği gibi non-adrenerjik non-kolinerjik nöronal bir mekanizma ile de etki gösterebilir. 50Domperidonun insan safra kesesi ve oddi sfinkterinde oluşturduğu prokinetik etkinin mekanizmasını ortaya koyacak çalışmalara gerek vardır. Domperidonun, bu çalışma ile ortaya koyulan biliyer sistemdeki prokinetik etkileri klinik olarak bazı hastalıkların sağaltımında kullanılabileceğini düşündürmektedir. Kolesistektomili olgularda organik bir neden olmaksızın gelişen, biliyer boşalmanın yavaşladığı durumlarda (postkolesistektomi sendromu) ve sfinkter oddi disfonksiyonunda sfinkterotomi yanında medikal bir sağaltım olanağı sunabilir. Diabetik hastalarda ve safra kesesinde çamur saptanan olgularda safra kesesi motilite bozukluğunun taş oluşumunu kolaylaştıran bir faktör olduğu bilinmektedir. Safra kesesine prokinetik etkisi bilinen ajanların bu hastalarda kullanılması ile ilgili çalışmalar sürmektedir. Elde edilen bu bulgular, domperidonun da safra kesesinde prokinetik etkisi olması nedeniyle, safra kesesi motilite bozukluğu olan olgularda kullanımının araştırılması gerekliliğini ortaya koymuştur. Domperidon insan safra kesesi ve oddi sfinkterinde prokinetik etkiye sahiptir. Bu etkinin mekanizmalarını saptayacak ve biliyer sistem motilite bozukluğu olan hastalarda bu ilacın klinik etkilerini ortaya koyacak çalışmalara gereksinim vardır. 51