Endometrium karsinomlarında p53, C.erbB-2 ekspresyonları, östrojen ve progesteron reseptörü düzeyleri ile anjiyogenezin prognostik önemi ve histopatolojik prognostik faktörlerle ilişkisi

Abstract

40 ÖZET Endometrial karsinomlar sık görülen kadın genital sistem tümörleridir. Günümüzde kanser patolojisindeki ilerlemeler tümör patogenezini, prognozunu ve tedaviyi belirlemede patologun rolünü daha da arttırmaktadır. Endometrial karsinomlarda histolojik tür, derece, evre gibi prognostik önemleri kesinleşmiş parametreler yanısıra günümüzde p53, c.erbB-2 gibi tümör supressör genleri ve onkogenler ile ER/PR düzeylerinin prognozla olan ilişkileri de giderek artan sayıda çalışmaya konu otamaktadır. Bunun yanısıra tümör anjjyogenezinin prognostik önemi de çeşitli tümörlerde araştırılmaktadır. Bu çalışmada amaç endometrial karsinomlarda p53, c.erB-2 ekspresyonu, ösrtrojen/progesteron reseptör düzeyleri ile anjiyogenezin prognozla olan bağlantılarının ve prognostik önemleri kesinleşen histopatolojik parametrelerle olan ilişkilerinin araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 1981-1995 yıllan arasında tanı alan 44 endometrial karsinom olgusunun radikal operasyon materyallerine ait H&E kesitleri 2 patolog tarafından yeniden gözden geçirilmiş, histolojik sınıflandırmaları ve evrelendirmeleri yapılmıştır. Tümör ve çevresinde damar invazyonu ile tümör dışı endometriumun morfolojisi gözden geçirilmiştir. Ayrıca seçilen tümörlü bloklardan birinden hazırlanan kesitlere p53, c.erbB-2 ekspresyonları, ER/PR düzeyleri ve anjiyogenezin saptanması için Factor 8 related antigen antikorları İle immunohistokimyasal boyama yapılmıştır. c.erbB-2, p53 ve ER/PR boyanma yoğunluğu ve oranına göre İ'den 3'e kadar kategorilendirme yapılmıştır. Anjiyogenez için mm^ye düşen damar sayısı hesaplanarak damarlanma yoğunluğu bulunmuştur. Tüm bu sonuçların birbirleriyle olan istatistiksel ilişkileri Spearman bağıntı ve Kruskal Wallis varyans analizleri ile araştırılmıştır. Ayrıca izlemi olan 23 hastaya ait arşiv taraması yapılmış, histopatolojik ve immunohistokimyasal incelemelerin sonucunda ortaya çıkan değerlerle yaşam süreleri arasındaki ilişki incelenmiştir. Bulgular: Olguların 3Î'i endometrioid adenokarsinom, 7'si skuamöz diferansiyasyon gösteren endometrial adenokarsinom (SDGEA), 3'ü berrak hücreli karsinom, 2'si müsinöz karsinom ve l'i seröz karsinomdur. FIGO'ya göre evrelendirildiklerinde olgulardan 35'i evre I, 2'si evre II, 4'ü evre III ve 3'ü evre ÎV'dür. Yapısal derece endometrioid karsinomlarda 23 olguda I, 14 olguda İl ve 3 olguda îll'dür. Müsinöz kars^ıomlardâ 2 olgunun yapısal dereceleri I olup, nükleer dereceleri I ve H'dir. SDGEA olgularında yapısal derece 3 olguda derece I, 2 olguda derece II ve 2 olguda derece IU'dür. Olguların nükleer dereceleri ise 2 olguda I, 4 olguda II ve 1 olguda III' dür. Olguların 18'inde damar invazyonu vardır. Bu olguların 10'ü endometrioid adenokarsinom, 4'ü SDGEA, 2'si berrak hücreli karsinom, l'i müsinöz karsinom ve l'i seröz karsinomdur. Türler arasında damar invazyonu açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05). İstatistiksel olarak yapısal derece ile damar invazyonu arasında anlamlı bir bağıntı yoktur (p>0.05). Ancak derece III endometrioid karsinom olgularında görülen damar invazyonunun (%50), derece I tümörlere (%34,7) oranla daha fazla olduğu görülmüştür. Tümör çevresi endometriumda incelenebilen olguların 6'sında atrofik endometrium, 8'inde proliferatif endometrium, 12'sinde basit hiperplazi, 9'unda kompleks hiperplazi ve 6'sında endometrial intraepitelial karsinom saptanmıştır.41 CR endometrioid karsinomlartn 26'smda, SDGEA'lann 6'sında, müsinöz karsinomların Tinde ve tek seröz karsinom olgusunda pozitif; PR endometrioid karsinomların 23'ünde, SDGEA'lann 6'sında, berrak hücreli karsinomların l'inde,müsinöz karsinomların 2'sinde ve seröz karsinom olgusunda pozitif; c.erbB-2 ekspresyonu tüm olgularda pozitif olarak bulunmuştur. Anjiyogenezi saptamak için F.8 RA ile yapılan immunohistokimyasai boyalarda mikrodamarlanma ortalama 9.056 olup, ortanca değeri 8. 180'dir. Spearman koreleasyon testi ile damar invazyonu ve evre (p=0.020), yapısal derece ile evre (p=0.037), yapısal derece ile nükleer derece (p=0.0469) arasında anlamlı bağıntı saptanmıştır. Kaplan-Meier ve Log Rank sağ kalım analizleri sonucunda yaşam süreleri ile türler, evre, damar invazyonu, c.erbB-2, p53 ekspresyonlan ve PR düzeyi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Ancak yapısal-nükleer derece, anjiyogenez ve ER düzeyinin yaşam süreleri ile anlamlı ilişkisi bulunduğu izlenmiştir. Buna göre nükleer derece III tümörlü olguların yaşam sürelerinin derece II olgulardan anlamlı oranda farklı olduğu (p=0.03); yapısal derece I tümörlü olguların yaşam süreleri bakımından derece II ve III olgulardan anlamlı olarak farklı olduğu (sırasıyla p=0.01, p=0.0004) bulunmuştur. ER düzeyinde 1. ve 3. kategori tümörler arasında yaşam süreleri bakımından anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0.008). Anjiyogenez için ise 1. ve 2. kategorideki tümörler arasında farklılık görülmüştür (p=0.02). Sonuç: Yaşam süreleri açısından istatistiksel olarak türler arasında anlamlı bir fark bulunmaması, olgularımız içinde berrak hücreli ve seröz karsinom gibi agressif türlerin oldukça az oranda bulunmasına (%9.09), ızlemi olan.plgu sayısı ve izlem sürelerinin az olmasına bağlanabilir. İstatistiksel olarak türler arasında damar invazyonu ve evre yönünden anlamlı fark bulunmayışı, agresssif davranışlı olduğu bildirilen tümör türlerinin bizim çalışma serimizde göreceli olarak az sayıda yer almasına; yapısal dereceler arasında damar invazyonu arasında anlamlı bağıntı bulunmayışı ise derece III tümör olgularının sayısal azlığına bağlı olabilir. Yapısal ve nükleer dereceler arasında yaşam süreleri açısından anlamlı ilişkinin oluşu hem yapısal hem de nükleer özelliklerin tümör derecelendirilmesindeki ve prognozdaki önemini göstermektedir. c.erbB-2 ekspresyonunun ER/PR düzeyleri, derece ve yaşam süresi ile anlamlı ilişkisinin olmayışı c.erbB-2'nin ER/PR düzeyleri, tümör derecesi ve diferansiyasyonundan bağıntısız oluşu ve bu onkogenin tümör progresyonu ile ilişkili olmadığı şeklinde yorumlanabilir. ER/PR düzeylerinin derece II ve III tümörlerde yüksek oranda bulunması, bu olguların derece I tümörlere oranla göreceli olarak daha az sayıda olmasına bağlı olabilir. Anjiyogenez, p53, c.erbB-2 ve PR düzeyleriyle yaşam süreleri arasında anlamlı farklılık bulunmayışı çalışma olgularının daha çok endometrioid türde adenokarsinom oluşuna, izlenen olguların azlığına, izlenen olguların büyük çoğunluğunun düşük dereceli ve erken evre karsinomlar oluşuna bağlanmıştır. Sonuç olarak tüm bu prognozla ilişkili olabileceği düşünülen faktörlerin gerçek önemlerinin anlaşılabilmesi için daha geniş serilerde araştırmalara ve bulguların deneysel kanıtlarla desteklenmesine gereksinim olduğu sonucuna varılmıştır.