İnsan meme kanserlerinde β-catenin stabilitesi, frizzled ve cyclin-D1 proteinlerinin ekspresyonu ve prognoz ile ilişkisi

Abstract

vn ÖZET: Meme kanseri gelişimi ve ilerlemesi birçok genetik defektlerle ilişkidir, bunlar proto- onkogenler ve tümör süpressör genlerdeki değişiklikleri ve aynı zamanda henüz idantifiye edilmemiş diğer genleri kapsar. Bu defektler hücre içi sinyal iletiminde hataya ve dolaylı olarak tümörogenezise yol açar, bu değişikliklerin bilinmesi yeni terapötik yaklaşımlar için esastır. Wnt-1 sinyal yolu komponenüerinden adenomatoz polipozis koli (APC) ve p-catenin proteinlerinin defektleri kolon ve melanom tümörlerinde gösterilmiştir ve aynı zamanda meme karsinogenezi ile ilişkili olabilecekleri konusunda şüpheler vardır. P-catenin, Wnt-1 sinyal iletim yolunun merkezi bir elemanıdır. P-catenin'in onkojenik aktivasyonundan, P-catenin proteininin translasyon sonrası stabilizasyonu ve nükleusa translokasyonu sorumlu gözükmektedir. c-MYC ve Cyclin Dİ gibi hücre döngüsü kontrolünde çok önemli görevlere sahip olan genlerin transaktivasyonunun, kanserlerin gelişmesinde kilit rol oynayabileceğini düşünerek ve bu mekanizma içerisinde de p-catenin'in önemli rol oynayabileceği konusundaki çok yeni bilgilere dayanarak, 124 primer meme kanseri tanısı almış hasta grubumuzda P-catenin aktivitesini araştırmayı amaçladık. Meme, kanserlerinde APC inaktivasyonunu gösteren bir yeri bulunmadığı için aktivasyona neden olabilecek diğer iki mekanizma (mutasyonlar ve Wnt yolu) üzerinde yoğunlaşmayı düşündük. P-catenin'in stabilizasyonunda Wnt sinyal iletim yolunun aktivasyonunu etkileyen FRP-1 ve FRP-2 protein ekspresyonlanm ve nükleusa transloke olan P-catenin'in Cyclin-Dl ekspresyonuyla ilişkisini araştırdık. Ayrıca kendi hasta grubumuzun p-catenin, Cyclin-Dl, FRP-1 ve FRP-2 ekspresyon durumlarım belirleyip hastalarımızın prognozuyla ilişkilerini değerlendirdik. Kendi hasta grubumuzda artmış Cyclin-Dl ekspresyonunun anlamlı olarak kötü prognozla ilişkili olduğu gözükmektedir. Özellikle nükleer p-catenin artmış Cyclin-Dl ekspresyonu ile ilişkili olabilir. Cyclin-Dl 'in artmış ekspresyonu bu genin amplikasyonuna mı bağlı yoksa Wnt sinyal iletimi ve diğer farklı sinyal iletimlerinden mi etkilendiğini belirlemek için daha ileri moleküler çalışmalara ihtiyaç vardır.

vm SUMMARY: The development and progression of breast cancer is associated with a number of genetic defects, including changes in proto-oncogenes and tumour-supressor proteins, as well as other, as yet unidentified genes. Such defects can initiate inappropriate intracellular signals that can lead to tumorigenesis; hence knowledge of these alterations is essential for new therapeutic approaches. Defects in components of the Wnt-1 signalling pathway comprising adenomatous poliposis coli (APC) tumour-supressor protein and P-catenin are known to cause colon and melanoma tumours and therefore may also induce breast carsinogenesis. P-catenin is a central element in the Wnt-1 signalling pathway. Post-transcriptional accumulation of P-catenin in the cytoplasm and nuclear translocation is responsable for the oncogenic activation of this protein. Based on the recent data, genes which have a definitive role on the cell cycle control such as c-MYC and Cyclin-Dl may be important in the development of tumours. Accordingly we have studied the p-catenin activity in the 124 primary breast cancer cases. Because there is no data on inactivation of APC in the breast cancer we have concentrated on two other mechanisms which are mutations and Wnt pathway. In the stabilization of the p~ catenin we investigated FRP-1 and FRP-2 protein expressions which act as Wnt signal transduction pathway and also the effect of the nuclear P-catenin on the Cyclin-Dl. Therefore we analyzed the P-catenin, Cyclin-Dl, FRP-1 ve FRP-2 expression status in our cases and its relations with then- prognosis. In our primary breast cancer cases, we demonstrated that high Cyclin-Dl activity is significantly related with poor prognosis. Especially nuclear P-catenin may be related with high Cyclin-Dl expression. Further molecular studies should follow in order to identify whether the overexpression of the Cyclin-Dl is related with the amplfication of this gene or with the Wnt signal transduction.