New genomic approaches to explore the neurogenetic disease burden of consanguineous marriages in turkey

Abstract

Akraba evlilikleri Türkiye'de yaygındır ve otozomal resesif kalıtımla artan genetik hastalık riski taşırlar. Bu durumların birçoğu, sinir sistemi ve kasları etkiler, bu da ciddi sakatlık veya erken ölümlere yol açar. Her bir nörogenetik vaka tek başına nadir olmasına rağmen, toplu bir şekilde ciddi bir sağlık ve ekonomik yük ile sonuçlanan yüzlerce nörogenetik vaka ile karşılaşılmaktadır. Türkiye'de nörogenetik rahatsızlığı olan çocukların çoğunda MRG, kapsamlı metabolik testler, kas biyopsileri ve genetik testler gibi tanı seçenekleri kullanılmış olmasına rağmen çoğunda kesin bir moleküler tanıya ulaşılamamıştır.Yeni nesil dizilemenin ilerlemesi, çocukluk çağındaki nörogenetik bozuklukların genetik nedenlerini daha iyi anlama, sonuçta birçok aile için kesin teşhis ve bazı durumlarda etkili tedavi fırsatı sunmaktadır. Genom dizilimi gün geçtikçe ekonomik olarak daha uygun hale gelmektedir. Yaygın olarak görülen Mendel hastalıklarına ve akraba evliliği sonucunda ortaya çıkmış nörogenetik hastalıklara yol açan nadir veya özel varyantların tanımlanması için de uygun hale gelmiştir.Bu çalışmada akraba evliliği sonucu ortaya çıkan nörogenetik hastalıklara neden olan varyantlar, akraba olan ailelerden gelen nörogenetik hastaların sistematik derin fenotiplemesi, tüm ekzom sekanslama ve uluslararası biyoenformatik platformlarındaki verilerin entegrasyonu ile tanımlandı. Tüm ekzom sekanslama ile çalışmaya katılan 138 aileden 62 aile sekanslama sonucunda tanılandı.Bu çalışma, önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine, etkilenen aileler için iyileştirilmiş sonuçlara ve toplumla ilgili önemli bir genomik veri bilgi birikimine ve Türk tıp camiasında genom araştırmalarının artmasına yol açacaktır.

Consanguineous marriages are common in Turkey and carry an increased risk of genetic conditions with autosomal recessive inheritance. The nervous system and muscle are affected by these conditions leading to severe disability or premature death. While each condition is individually rare, there are several hundred genetically defined neurogenetic disease entities, collectively resulting in significant health and economic burden. A definitive molecular diagnosis has not been achieved for most of the children with neurogenetic conditions in Turkey, as infrastructure and access to sophisticated diagnostic options such as MRI, comprehensive metabolic testing, muscle biopsies and genetic testing are limited.The advance of next-generation sequencing now offers the opportunity to understand the genetic causes of childhood neurogenetic disorders better, ultimately providing a definite diagnosis for many families, and in some cases effective treatments.In this study, children with undiagnosed neurogenetic disorders born to consanguineous parents were recruited to the study. Disease-causing variants were identified through systematic deep phenotyping of neurogenetic patients from consanguineous families, combined with whole exome sequencing (WES). Variants were analyzed through RD-Connect Genome-Phenome Analysis Platform (GPAP) and assessed for predicted deleterious effects with the integration of data from several bioinformatics tools. WES provided a molecular diagnosis for 62 families out of 138 (45%).This study will help to develop new prevention and treatment strategies, improved outcomes for affected families, and to an essential body of genomic data relevant to the population and increased genomics research capacity within the Turkish medical community.