High incidence of mitochondrial etiology underlying neurogenetic disorders in consanguineous Turkish families

Abstract

Nörogenetik hastalıklar beyin, omurilik, kas ve periferik sinirleri etkileyen hastalıklardır. Nörogenetik hastalıklar otozomal, X'e bağlı ya da mitokondriyal kalıtım gösteren tek gen hastalıkları, poligenik, multifaktöriyel kalıtımlı hastalıklar ve de novo ya da kalıtılan kromozomal bozukluklar olarak gruplandırılırlar. Karmaşık klinik bulgular, genetik heterojenite ve geleneksel tanı yöntemlerindeki sınırlamalar nedeniyle nörogenetik hastalıkların teşhisinde bir takım zorluklar yaşanmaktadır. Yeni nesil dizileme (NGS) teknolojilerindeki gelişmeler, moleküler tanılamayı, yeni hastalık genlerinin ve varyantlarının keşfedilmesini kolaylaştırmaktadır. Bugün, yüksek verimli, düşük maliyetli ve zaman kazandıran tüm ekzom dizileme (WES) yöntemi, nörogenetik hastalıklar da dahil olmak üzere genetik hastalıkların tanı sürecinde çoğunlukla tercih edilen bir stratejidir.Bu proje çerçevesinde, çocukluk çağı nörogenetik bozukluk bulunduran 191 akraba aile kayıtlandı ve etkilenmiş aile bireylerinin kapsamlı fenotiplemesi yapıldı. Bugüne kadar çalışmamız kapsamında 138 aileye WES uygulanmış olup ve toplamda 79'u için moleküler tanı %57 tanısal verim ile tespit edildi. Tanımlanmış genler içinde 32 tanesi nörogenetik hastalıklar ile ilişkilendirilmiş genlerde bulunan yeni aday varyantlar, 28 tanesi nörogenetik hastalıklar ile ilişkilendirilmiş genlerde bulunan bilinen varyantlar ve 15 tanesi yeni aday genler olarak tespit edildi. Mitokondri ile ilişkili genler beklenenden daha yüksek oranda tespit edildi.Böylesine büyük bir kohortta %57 tanısal verim elde edilerek, WES'in nörogenetik hastalıklarda tanısal önemi gösterildi, genotip-fenotip ilişkileri ayrıntılı olarak açıklanarak yeni hastalık genleri ve varyantları belirlendi, bazı ailelere genetik danışmanlık ve hastalığa özgü tedaviler sağlandı. Anahtar kelimeler: NGS, WES, nörogenetik hastalıklar, mitokondriyal, akraba aileler

Neurogenetic diseases are conditions that affect the brain, spinal cord, nerves and muscles. Neurogenetic diseases can be categorized as single gene disorders with autosomal, X-linked or mitochondrial inheritance, polygenic disorders, multifactorial disorders and disorders caused by inherited or de novo chromosomal abnormalities. Due to complicated clinical features and genetic heterogeneity of them and limitations in traditional diagnostic approaches, neurogenetic diseases are difficult to diagnose.Advances in the next-generation sequencing (NGS) technologies facilitate the molecular diagnosis and the discovery of novel disease genes and variants. Today, high-throughput, cost and time-effective whole exome sequencing (WES) is mostly preferable strategy used in diagnostic process of genetic diseases including neurogenetic diseases.In the frame of this project, 191 consanguineous families with childhood neurogenetic disorders were recruited and deeply phenotyped. To date, 138 of them underwent WES and causative genetic defect for 79 of them were identified with diagnostic yield of 57%. Among identified genes, 28 of them are known variants and 32 of them are novel candidate variants in known disease genes which are already associated with neurogenetic diseases and 15 of them are novel candidate genes. Importantly, mitochondrial function associated genes were higher than expected.By obtaining a diagnostic yield of 57% in such a large cohort, we showed the diagnostic utility of WES in neurogenetic diseases, identified novel candidate disease genes and variants by explaining genotype-phenotype relations in detail and provided genetic counseling and disease-specific therapies for some of the families. Keywords: NGS, WES, neurogenetic diseases, mitochondrial, consanguineous families