GABA ve GABOB analoglarının yeni yöntemlerle sentezleri üzerine çalışmalar

Abstract

ÖZET Doktora Tezi GAB A VE GABOB ANALOGLARININ YENÎ YÖNTEMLERLE SENTEZLERİ ÜZERİNE ÇALIŞMALAR Ebru METE Atatürk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Danışman: Prof. Dr. Hasan SEÇEN 4-Amino-3-hidroksibutirik asit (GABOB), antiepileptik ve hipotansif etkilere sahip bir ilaç olup davranış ve hisler üzerinde etkilidir. Bu çalışmada GABOB ve siklik GABOB türevlerinin yeni sentezlerini geliştirmek için dört farklı stratejik yaklaşımda bulunuldu. İlk yaklaşımda GABOB, alil siyanürden başlanarak dört adımda ve toplam %38'lik bir verimle sentezlendi. Alil siyanür m-kloroperoksi-benzoik asit ile ultrasonik ortamda oksiranil-asetonitrili vermek üzere epoksitlendi. Oksiranil-asetonitrilin NaN3 ile sübstitüsyonu 4-azido-3-hidroksibutannitrili verdi. 4-Azido-3-hidroksibutannitrilin Pd/C katalize hidrojenasyonunu takiben asidik hidroliz 4-amino-3-hidroksibutirik asidi verdi. ikinci yaklaşımda, metil krotonatın N-bromosüksünimit ile alilik brominasyonu metil 4-bromokrotonatı verdi. Metil 4-bromokrotonat, NaN3 ile sübstitüsyona maruz bırakılarak 4-azido-but-3-enoik asit metil ester, onun da CHCI3 beraberliğinde katalitik hidrojenasyonu ile bir GAB A türevi olan 4-amino-butirik asit metil ester hidroklorür elde edildi. Üçüncü yaklaşımda GABOB, Refortmasky reaksiyonuna dayalı olarak N-(2-hidroksietil) asetamit ve çinko ile birlikte metil bromoasetat kondenzasyonu ile sentezlenmek istendi. N-(2-hidroksietil) asetamitin çeşitli yöntemlerle sentezi denendi, ancak başarısız oldu. Dördüncü yaklaşımda bir Diels-Alder reaksiyonuna dayalı olarak siklik bir GABOB türevi sentezlenmek istendi. Bunun için iki öncü olarak 3-asetil-2(3H)-oksazolon ve penta-2,4-dienoik asit etil ester hazırlandı. Bu dien ve dienofıl, gerek termal, gerekse ultrasonik şartlarda bir Diels-Alder reaksiyonu vermedi. 2005, 111 sayfa Anahtar kelimeler: 4-Amino-3-hidroksibutirik asit (GABOB), 4-Amino-butirik asit (GABA), Alil siyanür, Sentez

ABSTRACT Ph. D. Thesis STUDIES ON SYNTHESES OF GABA AND GABOB ANALOGS VIA NEW METHODS Ebru METE Atatürk University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Supervisor: Prof. Dr. Hasan SEÇEN 4-Amino-3-hydroxybutyric acid (GABOB) have several neurological effects as anti- epileptic and hypotensive and it effects on behavior and emotions. In this study four strategic approaches were applied to develop new synthesis of GABOB and cyclic GABOB derivatives. In the first approach, GABOB was synthesized from allyl cyanide in four steps in an overall yield of 38%. Allyl cyanide was subjected to ultrasonically promoted epoxidation with /w-chloroperoxy-benzoic acid to give oxiranyl-acetonitrile. Substitution of oxiranyl-acetonitrile with NaN? gave 4-azido-3-hydroxybutanenitrile. Pd/C catalyzed hydrogenation of 4-azido-3-hydroxybutanenitrile followed by acidic hydrolysis afforded 4-amino-3-hydroxybutyric acid. In the second approach, allylic bromination of methyl crotonate with N-bromosuccunimide gave methyl 4-bromocrotonate. Methyl 4-bromocrotonate was subjected to substitution with NaN3 to give 4-azidobut-3-enoic acid methyl ester from which 4-amino-butyric acid methyl ester hydrochloride, a 4-amino-butyric acid (GABA) derivative, was obtained by catalytic hydrogenation in the presence of CHCI3. In the third approach, GABOB was attempted to synthesize by a Refortmasky condensation of N-(2-hydroxyethyl)acetamide and methyl bromoacetat with Zn. Many attempted syntheses of N-(2-hydroxyethyl)acetamide failed. In the forth approach, it was attempted to synthesize a cyclic GABOB derivative via a Diels-Alder reaction. For this, two precursor, 3-acetyl-2(3H)-oxazolone and penta-2,4- dienoic acid ethyl ester were prepared. The diene and dienophile did not give a Diels -Alder reaction in thermal and ultrasonically promoted conditions. 2005, 111 pages Keywords: 4-Amino-3-hydroxybutyric acid (GABOB), 4-Amino-butyric acid (GABA) Allyl cyanide, Syntheses 11