1,4-dihidropiridin, artemisinin ve triazolpiridinoksazol türevlerinin nicel yapı aktivite ilişkilerinin incelenmesi ve biyoaktif yapının belirlenmesi

Abstract

Bu çalışmada 1,4-dihidropiridin, artemisinin ve triazolpiridinoksazol türevleri için elektron konformasyonel genetik algoritma (EC-GA) metodu kullanılarak biyoaktiviteden sorumlu farmakofor gruplar belirlenmiş ve biyoaktivite tahmini yapılmıştır. Bu amaçla kapsamlı bir 4D-QSAR yazılım paketi (EMRE, ECSP ve Matlab kodları) geliştirilmiştir. Öncelikle her bir serideki bileşiklerin semiempirik-PM3/HF metodu ile kuantum kimyasal hesaplamaları ve konformasyonel analizleri gerçekleştirilmiştir. Bu hesaplamalardan elde edilen veriler kullanılarak EMRE programı ile elektronik ve yapısal özelliklerle temsil edilen elektron konformasyonel uygunluk matrisleri (ECMC) her bir bileşiğin her bir konformeri için hazırlanmıştır. En aktif bileşiğin en düşük enerjili konformeri referans seçilmiş ve ECSP programı ile diğer bileşiklerin ECMC'leri referans bileşiğin ECMC'si ile belirli tolerans aralığında karşılaştırılarak aktiviteden sorumlu elektron konformasyonel alt matris (ECSA) elde edilmiştir. EMRE programı ile nifedipin analoğu 1,4-dihidropiridin serisi için 438, nitroimidazolil analoğu 1,4-dihidropiridin serisi için 656, artemisinin serisi için 709 ve triazolpiridinoksazol serisi için 580 parametre hazırlanmıştır. Her bir seride aktiviteye en fazla etkisi olan alt parametre setini seçmek ve teorik aktivite değerlerini hesaplamak için genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (lsqnonlin) yöntemi kullanılmıştır. Nifedipin analoğu 1,4-dihidropiridin, nitroimidazolil analoğu 1,4-dihidropiridin, artemisinin ve triazolpiridinoksazol serileri için R2eğitim, R2test ve q2değerleri sırasıyla 0.853, 0.827, 0.801; 0.848, 0.904, 0.780; 0.763, 0.863, 0.652 ve 0.742, 0.805, 0.629'dir.

We present the results of pharmacophore identification and bioactivity prediction for 1,4-dihydropyridine, artemisinin and triazolopyridineoxazole derivatives using the electron conformational genetic algorithm (EC-GA) method. Hence we present a pharmacophore identification, molecular descriptor and activity calculation using a comprehensive 4D-QSAR program package (EMRE, ECSP and codes of activity) which runs on personal computers. The three dimensional structures of compounds were geometry-optimized and then subjected to conformational analysis by means of the semiemprical PM3/HF method. Using the data obtained from quantum chemical calculations, electron-conformational matrices of congruity (ECMC) which are representation of structural and electronic features were constructed by EMRE software. The ECMC of lowest energy conformer of compound with the highest activity was chosen as a template and compared with the ECMCs of conformers with lowest energy of other compounds within given tolerances to reveal electron conformational submatrix of activity (ECSA) by ECSP software. A descriptor pool was generated for each compound series taking into account the revealed pharmacophore with EMRE software. To predict the theoretical activity and select the best subset of variables affecting bioactivities, nonlinear least square regression method and genetic algorithm were performed. For 1,4-dihydropyridine (A), 1,4-dihydropyridine (B), artemisinin and triazolopyridineoxazole series R2training, R2test ve q2 values are 0.853, 0.827, 0.801; 0.848, 0.904, 0.780; 0.763, 0.863, 0.652 and 0.742, 0.805, 0.629 respectively. Through the studies, a comprehensive 4D-QSAR software package (EMRE, ECSP and Matlab codes) developed by us is used.