1,2,5-Trisübstite-4(1H) piridinon türevleri üzerinde çalışmalar

Abstract

uı ÖZET Bu çalışmada N-sübstitüe-2-metil-5-hidroksi-4-(lH)-piridinon yapısında 4, N-sübs-titüe-3- hidroksi-4-(lH)-piridinon yapısında da 4 bileşik olmak üzere 8 yeni bileşiğin sentezi yapılmış, analjezik ve antiinflamatuar etkileri incelenmiştir. Çalışmamızda başlangıç maddesi olarak kullanılan 2-metil-5-benziloksi-4-piron ve 3-benziloksi-4-piron türevleri kojik asitten hareketle hazırlanan 5-hidroksi-2-sübstitüe-4- pironlann benzilklorür ile reaksiyonu sonucunda elde edilmişlerdir. Bu bileşikler bazik ortamda primer aminlerle reaksiyona sokularak 8 tane literatüre kayıtlı olmayan N-sübstitüe- 4(lH)-piridinon türevi sentez edilmiştir. Daha sonra borantribromür ile yapılan debenzilasyon reaksiyonu sonucu N-sübstitüe-5-hidroksi-2-metil-4(lH)-piridinon hidro- bromür ve N-sübstitüe-3-bidroksi-4(lH)-piridinon hidrobromür yapısında 8 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin fiziksel özellikleri, Rf değerleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmış; ER. ve 'H-NMR spektroskopik yöntemleri ve elemental analizleri ile yapılan kanıtlanmıştır. Hazırlanan bileşiklerin analjezik etkileri Aspirin referans alınarak değiştirilmiş Koster testi ile incelenmiştir. Bütün bileşiklerin analjezik etkisi Aspirin (% 51,62) den daha yüksektir. Özellikle l-[2-(piridin-2-il)etil]-2-metil-5-hidroksi-4(lH)-piridinon.2HBr (Bileşik 2a) (% 88,37), l-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-metil-5-hidroksi-4(lH)-piridinon.2HBr (Bileşik la) (% 86,04) ile l-[2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]-2-metil-5-hidroksi-4(lH)-piridinon.2HBr (Bileşik 3a)'nın (84,88) analjezik etkileri diğer bileşiklere oranla daha yüksek olarak bulunmuştur. Bileşiklerin antiinflamatuvar etkileri İndometasin referans alınarak incelenmiştir. Bütün bileşiklerin antiinflamatuvar etkisi indometasin (% 24,00)'den daha yüksek olarak saptanmıştır. l-[2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]-3-hidroksi-4(lH)-piridinon.2HBr (Bileşik 7a) nın antiinflamatuvar etkisi (% 78,26) bu seri içinde diğerlerine oranla daha yüksek olarak bulunmuştur. Bileşiklerin fiziksel sabiteleri, moleküler formülleri, genel yapılan, elemental analiz sonuçlan ve farmakolojik etkileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

ABSTRACT In this study, eigth new N-substituted-2-methyl-5-hydroxy-4(lH)-pyridinone and N- substituted-3-hydroxy-4(lH)-pyridinone derivatives were synthesized and their analgesic and antiinflammatory activities were investigated. In this study 2-methyl-5-benzyloxy-4-pyrone and 3-benzyloxy-4-pyrone derivatives were prepared by the reaction of benzylchloride and 5-hydroxy-2-substituted-4-pyrone obtained from kojic acid. These pyrone derivatives were reacted with primary amine in the alkaline medium to obtaine derivatives of N-substituted-4(lH)-pyridinone. Eigth new N-substituted- 2-methyl-5-hydroxy-4(lH)-pyridinone.2HBr and N-substituted-5-hydroxy-4(lH)- pyridinone.2HBr derivatives were synthesized by debenzylation reaction with using borantribromide. The physical properties, Rf values and UV absorption data of the synthesized compounds were determined and their chemical structures varified by their IR, 'H-NMR and microanalysis methods. Analgesic activity of the synthesized compounds were tested by modified Koster Test using Aspirin as reference substance. Analgesic activities of all compounds were found higher than Aspirin (51.62 %). Among these compounds analgesic activity of l-[2-(pyridine-2- yl)ethyl]-2-methyl-5-hydroxy-4(lH)-pyridinone. 2HBr (Compound 2a) (88.37 %), l-[2- (morpholine-4-yl)ethyl]-2-methyl-5-hydroxy-4(lH)-pyridinone.2HBr (Compound la) (86.04 %) and l-[2-(l-methylpyrolidine-2-yl)ethyl]-2-methyl-5-hydroxy-4(lH)-pyridinone.2HBr (Compound 3a) (84.88 %) were showed higher analgesic activity than other compounds. Antiinflammatory activity of the compounds was also investigated using Indomethacin as reference substance. Antiinflammatory activities of all compounds were found higher than Indomethacin (24.00 %). Among these compounds, l-[2-(l-methylpyrolidin-2-yl)ethyl]-5- hydroxy-4(lH)-pyridinone.2HBr (Compound 7a) (78.26 %) was found higher antiinflammatory activity than the other compounds in this series. The physical properties, molecular formula, microanalysis and pharmacological results of the compounds were summarized in the table below: