Gebelik kolestazında parasetamol ve litokolik asitin sulfasyon ve glukuronidasyon durumunun değerlendirilmesi

Abstract

ÖZET Parasetamolün sülfat ve glukuronid konjugatları 10 sağlıklı kadında ( gebe olmayan ), 14 normal gebede, 7 kaşıntılı gebede ve gebelik kolestazlı 7 hastada yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile ölçüldü. Parasetamol sülfat itrahı sağlıklı kadınlarda 9.2 + 6, sağlıklı gebelerde 2.2 * 1.1, kaşıntılı gebelerde 1.7 * 0.8, gebelik kolestazlı hastalarda 1.8 + 0.9 idi. Gebe olmayan kadın gurubu diğer üç gebe gurubu ile karşılaştırıldığında, parasetamol sülfatın idrarla atılan yüzdesi anlamlı şekilde düşüktü (P < 0.01 ). Parasetamol glukuronid / parasetamol sülfat oranı sağlıklı kadınlarda (gebe olmayan ) 0.56 + 0.6, sağlıklı gebelerde 4.2 + 1.4, kaşıntılı gebelerde 4.0 + 1.8, gebelik kolestazlı hastalarda 5.2 + 3 idi. Glukuronid / sülfat oranı gebe guruplarında gebe olmayan normal kadınlardan anlamlı ölçüde daha yüksekti ( P<0,01 ). Üç gebe gurubu birbiri ile karşılaştırıldığında itrah edilen sülfat konjugatının yüzdeleri ve parasetamol glukuronid / sülfat oranı bakımından anlamlı bir fark bulunmadı. Gebelik kolestazlı altı hastada ve altı sağlıklı normal gebede postpyrandial olarak serumda litokolik asid sülfat, litokolik asid glukuronat ve serbest litokolik asit ( sülfat ve gulukuronik asid ile konjuge olmamış litokolik asid ) seviyeleri gaz kromatografi yöntemi ile ölçüldü. Ölçümler bütün hastalarda gebeliğin 32.-38. haftaları arasında yapıldı. Sağlıklı gebe kadınlarda ortalama total litokolik asid ( LKA) seviyesi 20.8 + 29 umol / L ( ortalama + standart sapma ) idi. Altı hastanın üçünde LKA'in tamamı glukuronik asid ile konjüge olmuştu. İki hastada ise LKA gösterilemedi. Gebelik kolestazlı hastalarda ise total LKA seviyesi 87 + 113.65 /jmol /L idi ( ortalama + standart sapma ). Altı hastanın üçünde LKA'in tamama yakın bir bölümü LKA sülfat fraksiyonunda idi. Total LKA seviyesi karaciğer fonksiyon testleri normal olan üçhastada yüksek, karaciğer fonksiyonları bozuk olan iki hastada ise düşüktü. Normal gebeliği olan 6 hastanın beşinde ve gebelik kolestazı olan atı hastanın dördünde serbest LKA gösterilemedi. Sonuç olarak gebelik sırasında karaciğerde sülfat konjügasyonunun azaldığı, glukuronid konjügasyonunun ise arttığı tesbit edildi. Ancak sülfasyondaki bu azalma bakımından gebelik kolestazı ile diğer gebeler arasında anlamlı bir fark tesbit edilmedi. Gebelik kolestazı tanısı konulan altı hastanın dördünde serum LKA seviyesi normal gebelere göre belirgin şekilde yüksekti ve kolestatik tablonun tam yerleşmediği iki hastada postpyrandial serum LKA seviyesindeki yükseklik çok daha belirgin idi. Normal gebelerde serumda serbest LKA tesbit edilmezken gebelik kolestazlı iki hastada serum serbest LKA seviyesinin yüksek olduğu görüldü. Literatür ışığında değerlendirildiğinde postpyrandial yüksek serum LKA seviyesinin gebelik kolestazının patogenezinde rol oynaması muhtemel görünmektedir. 37

SUMMARY The urinary excreation of paracetamol and its glucuronic! and sulfate conjugates were measured in 10 normal nonpregnant women, 14 healthy pregnant women, 7 pregnant women with itching and 7 patients with cholestasis of pregnancy. Following an oral dose of 500 mg paracetamol, urine was collected for 8 hours and free paracetamol, paracetamol glucuronid and sulfate were measured by HPLC. Comparing the nonpregnant control women with heathy pregnant, itchy pregnant and cholesasis of pregnancy groups percentage of urinary excreation of paracetamol sulfate was significantly low in prenant group than nonpregnant cnotrol group( 9.2 * 6 vs 2.2 =F 1.1, 1.7 + 0.8, 1.8 * 0.9 ), ( P< 0. 01 ) and glucuronid / sulfate ratio was significantly low in nonpregnant control group than healthy pregnant, itchy pregnant and cholestasis of pregnancy groups (0.56 + 0.6 vs 4.2 + 1.4, 4.0 + 1.8, 5.2 + 3.0 ), ( P<0.01 ) Among three pregnant groups there was not significant differance in percentage of sulfate conjugates and glucuronid / sulfate ratios. In six normal healthy pregnant women and six patients with cholestasis of pregnancy postpyrandial serum sulfated lithocholic acid ( LCA ), glucuronidated LCA and non sulfated non glucuronidated LCA levels were measured by gas chromatography. All subjects were studied between 32 and 38 weeks of gestation. In healthy pregnant women mean total LCA level was 20.8 + 29 pmol / L ( mean + SD ). In 3 of 6 normal pregnant women almost all of the LCA was in glucuronidated fraction. In 2 of 6 normal pregnant women LCA was not detected. In patients with cholestasis of pregnancy total LCA level was 87.13 + 113.65 pmol / L ( mean + SD ). In 3 of 6 patients almost all of the LCA was in sulfated fraction. In three patients with cholestasis of pregnancy with normal liver function tests total LCA levels were high, but in two patients with abnormal liver function tests total LCA levels were low. In 5 of 6 38normal pregnant women and 4 of 6 patients with cholestasis of pregnancy nonsulfated, nonglucuronidated LCA were not detected. As a result we conclude that there is a tendency towards the glucuronidation during 3rd trimestir of pregnancy and this may occur due to sulfate pool deplation. This decreased sulfation capacity was not significantly different in patients with cholestasis of pregnancy comparing with other pregnant groups. In 4 of 6 patients with cholestasis of pregnancy serum pospyrandial LCA levels were significantly higher than normal pregnant group and higher levels of LCA were more striking in 2 patients with normal liver function tests. We could not detect any free LCA in normal pregnant group but free LCA levels were higher in two patients with cholestasis of pregnancy. If we look at the results in the light of the literature high postpyrandial LCA levels may play an important role in the pathogenesis of cholestasis of pregnancy. Further study is necessary. 39