Ketokonazol ve flukonazolun sıçanlarda tiroid fonksiyonları üzerindeki etkileri

Abstract

45 ÖZET Ketokonazol, daha önce amfoterisin-B ile tedavi edilen birçok mantar enfeksiyonlarına karşı etkili, geniş spektrumlu, ağız yoluyla kullanılan ilk imidazol türevidir. Flukonazol, yüzeyel ve sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisi için son zamanlarda geliştirilen, suda çözünen, ağız ve damar yoluyla kullanılan diflorofenil bis-triazol türevi bir ilaçtır. Ketokonazolun sürrenal, testis, over ve hipofiz gibi endokrin organlar üzerindeki etkileri ile ilgili birçok araştırma yapılmış olmasına karşılık, tiroid fonksiyonları üzerindeki etkileri ile ilgili sınırlı sayıda çalışma yapılmıştır. Daha yeni bir ilaç olan flukonazolun ise endokrin sistem üzerindeki etkileri ile ilgili henüz az sayıda araştırma bildirilmiştir. Bu çalışmada, ketokonazol ve flukonazolun antitiroid etkilerinin olup olmadığı araştırıldı. Araştırma her biri 13 sıçandan oluşan üç grupta yapıldı. Kontrol grubuna (Grup A), normal içme suyu ve yem, grup B'ye 60 mg/kg/gün ketokonazol, grup C'ye 60 mg/kg/gün flukonazol, ağızdan günde iki defa 30 gün süreyle verildi. Çalışmanın 0, 15 ve 30. günlerinde serum T/, T4 ve TSH düzeyi için kan alınıp,46 çalışma sonunda, sıçanların tiroid bezleri çıkartılarak tiroidin histopatolojik tetkiki yapıldı. Çalışmamızda, düşük doz ketokonazol verilen grupta, başlangıç ile 15. gün serum T3, T4 ve TSH düzeyleri arasında anlamlı fark bulunamadı (p>0.05), ancak 30. gün ortalama serum T-, ve T4 seviyeleri azalmış idi ve başlangıç değerleri ile aralarında istatistiki olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Diğer taraftan, 30. gün serum TSH düzeyinde bir miktar artış kaydedildi ve tiroidin histopatolojik tetkikinde silindirik hücrelerin ön planda olduğu görüldü. Bu bulgularla, ketokonazolun dekompanse tipte hipotiroidi tablosu oluşturduğu tespit edildi. Flukonazolun, bimodal etki gösterdiği, 15 gün gibi kısa dönemde minimal miktarda hipertiroksinemi, 30 günlük kullanımında hafif derecede hipotiroidiye sebep olduğu görüldü. Bu sonuçlara göre, ketokonazolun sıçanlarda uzun süre kullanıldığında, antitiroid etki gösterdiği, flukonazolun, hipotiroidi ve/veya hipertiroidiye yol açıp açmadığını veya tiroid fonksiyonları üzerinde etkisinin olup olmadığına karar vermek için, konu ile ilgili daha detaylı çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğunu söyleyebiliriz.

47 SUMMARY Ketoconazole was the first significant broad spectrum orally administered imidazole that was effective against many of the fungal infections previously treated by amphotericin-B. Fluconazole was recently developed for the treatment of superficial and systemic fungal infections, a difluorophenyl bis-triazole derivative, water-soluble, active orally and intravenously. The purpose of this study was to identify whether ketoconazole and fluconazole might have antithyroid effect. Thirty nine rats in three groups were included in this study. Groups were designed as followed. Group A: Control group; group B: 13 rats treated with oral ketoconazole (60 mg/kg twice daily) for thirty days, group C: 13 rats treated with oral fluconazole (60 mg/kg twice daily) for thirty days. At the begining, 1 5th and 30th days of the therapy, serum T-,, T4 and TSH levels were studied. At the end of the therapy, rats were killed and thyroid specimens were evaluated under light microscopy.48 In this study, mean serum T3, T4 and TSH concentrations were not statistically different between the begining and 1 5th days of the therapy in group B (p>0.05). But at the 30th days of the therapy, mean serum T3 and T4 concentrations were decreased in group B and there was statistically different between the begining and 30th days of the therapy (p<0.05). In addition, serum TSH levels were mild increased at the 30th days of therapy in the group B. In the group B, histopathological analysis of the thyroid glands were demostrated the increased of cylindrical cells. In control animals (group A), the epithelium was mostly cubical cells. These findings confirm that decompensate hypothyroidism developed after treatment with ketoconazole in the rats. We showed also that fluconazole exerts a bimodal effect on thyroid hormone synthesis that mild exitatory effect at the 15 days of the treatment and minimal inhibitory effect at the end of the treatment. In conclusion on the basis of our findings, ketoconazole can inhibate thyroid hormone synthesis when used 30 days in the rats. We demostrated also fluconazole exerts a bimodal action on thyroid function, but other details study should be performed to identify whether fluconazole might have antithyroid effect.