Taksin`in organ selektivitesinin değerlendirilmesi

Abstract

6. ÖZET Taksin, Taxus baccata L. (porsuk) bitkisinin total alkaloididir. Daha önce yapılan çalışmalarda taksin'in kalsiyum antagonisti olabileceği öne sürülmüş ve elektrofizyolojik bir çalışmada kobay ventriküler miyositlerinde içe yöne¬ lik sodyum (INa) ve kalsiyum (ICa) akımlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı: 1) Taksin'in kalsiyum antagonisti aktivitesinin, farmakodi- namik yöntemlerle gösterilmesi, 2) Taksin'in kalsiyum antagonistlerinin hedef organları olarak bilinen kalp, damar ve bağırsaklar üzerine olan aktivitesinin ve selektivitesinin aydınlatılmasıdır. Deneyler taksin'in sülfat tuzu kullanılarak izole tavşan atriumu, aortu ve jejunumu ile yapıldı. 60 mM potasyum ile depolarize edilmiş kalsiyumsuz ortamda, tavşan izole torasik aortunda kalsiyum ile oluşturulan kasılmaları taksin (10'6~10'4 g/ml), konsantrasyona bağımlı olarak inhibe etti. 60 mM po¬ tasyum ile depolarize edilen aort preparatları, taksin (3 x lO^-lO`4) g/ml ve75 verapamil (lO'^-lO'7) g/ml tarafından gevşetildi. Potasyumla prekontrakte edilen aortlar için ICgo değerleri ve % 95 güvenlik sınırları taksin ve verapa¬ mil için sırasıyla 4.78 x 10-6 (1.86 x 10-6-12.3 x lO'5) ve 2.45xlO-9(1.07xlO-9 -5.62 x 10'9) g/ml olarak bulundu. Endotelsiz aort striplerinde de taksin'in benzer etkiler oluşturduğu gözlendi. Taksin (3 x lO'MO`5) g/ml ve verapamil (lO'^-lO`6) g/ml atriumların hem kasılmalarını, hem de atım sayılarını azalttı. Kasılma gücü üzerine taksin ve verapamilin IC^ değerleri ve % 95 güvenlik sınırları sırasıyla 3.63 x 10'7 (8.31 x 10`7-1.58 x 10'7) ve 2.69 x 10* (9.55 x 10'9 -7.58 x 10`10) g/ml ve atım sayısı üzerine ise sırasıyla 5.75 x 10`7 (1.17 x 10`6 -2.81 x lO'7) g/ml ve 3.71 x 10'8 (3.02 x 10'7-4.57 x 1Q-9) g/ml bulundu. Taksin ve verapamil, kullanılan en yüksek konsantrasyonlar dışında, je- junumun penduler hareketlerinin amplitüdünü azalttı, frekansını ise değiş¬ tirmedi. Bu preparatta taksin ve verapamil için IC50 değerleri ve % 95 güven¬ lik sınırlan sırasıyla, 1.86 x 10'5 (4.36 x lQ-5-8.12 x 10`6) ve 3.80 x 10-8 (7.24 x 10`8 -2.04 x 10`8) g/ml bulundu. Bu bulgulara dayanarak, inotropik etkiye göre taksin'in kalbe damardan yaklaşık olarak 13 kat, bağırsaktan -51 kat daha se- lektif olduğunu ve kronotropik etkiye göre kalbe damardan ~8, bağırsaktan ~32 kat daha selektif olduğunu bulduk. Taksin ve verapamil için kalp ve da¬ mar arasındaki relatif selektivite karşılaşürıldığında; taksin inotropik ve kro¬ notropik etkiye göre sırasıyla -14 kat ve -126 kat daha fazla kalbe selektiftir. Kalp ve bağırsaklar arasındaki relatif selektivite bakımından karşılaştırıldı¬ ğında, taksin verapamilden inotropik ve kronotropik etki bakımından sırasıy¬ la -4 ve -32 kere daha selektiftir.76 Bu sonuçlara göre taksin verapamilden daha kardiyoselektiftir. Taksin'in taşiaritmi ve iskemik kalp hastalıkları gibi bazı kardiyak bozuklukların teda¬ visinde verapamilden daha az yan tesirlere sahip, değerli bir drog olabileceği ümit edilmektedir.

7. SUMMARY Taxine is the total alkaloid of yew (Taxus baccata L.) leaves. in the previous studies, it has been suggested that taxine may be a calcium antago- nist. in an electrophysiological study, it was demonstrated that the drug inhibited both the inward sodium (INa) and calcium (ICa) current in ventricular myocites of guinea-pig. The aims of the present study were: 1) To demonstrate the calcium antagonistic activity of taxine by using pharmacodynamic methods, 2) To appraise the activity and to determine the selectivity on the heart, vessel and intestines ali of which are known as the target organs of calcium antagonists. The experiments were performed on the isolated rabbit atrium, aorta and jejunum using sulphate salt of taxine. Taxine (lO^-lO`4) g/ml produced concentration-dependent inhibitions in Ca2+-induced contractions in 60 mM K+- depolarized aortas which were suspended in Ca2+-free media. The aortas78 precontracted by K+ (60 mM) were relaxed by taxine (SxlO^-lO-4 g/ml) and verapamil (10'10-10`7 g/ml). In K+-precontracted aortas; the IC50 values and their 95 % confidence limits for taxine and verapamil were found as 4.78 x 10`6 (1.86 x 10`6 -1.23 x 10`5) and 2.45 x 10'9 (1.07 x 10'9 - 5.62 x 10`9) g/ml, respectively. It was observed that taxine exerted similar effects on the endothelium-denuded aortic strips. Taxine (3 x İO^-IO`5) g/ml and verapamil (10`10-10`6) g/ml decreased both of the contractions and the beat rates of atria. Related to the contractions the IC50 values and their 95 % confidence limits for taxine and verapamil were 3.63 x 10'7 (8.31 x 10`7-1.58 x 10`7) and 2.69 x 10'9 (9.55 x 10-9 -7.58 x 10-10) and to the beat rate were 5.75 x 10`7 (1.17 x İO^-ISI x 10-7) g/ml and 3.71 x 10* (3.02 x 10`7-4.57 x 10'9) g/ml, respectively. Both Taxine and verapamil at all concentrations reduced the amplitude of penduler movements, and did not change the frequency except at the highest concentrations used. The IC50 values and their 95 % confidence limits for taxine and verapamil were 1.86 x 10'5 (4.36 x lO`5 - 8.12 x 10`6) and 3.80 x 10`8 (7.24 x 10`8 -2.04 x 10`8) g/ml respectively. Based on these data, we found that taxine is about 13 times more selective to the heart than the vessel and 51 times more selective than intestine with respect to inotropic effects, and the drug is 8 and 32 times more selective to heart than vessel and istestine in regard with chronotropic effects, respectively. When compared with relative selectivity between heart and vessel, taxine is about 14 and 126 times more selective to heart than verapamil with respect to inotropic and chronotropic effects, respectively. Taxine is about 4 and 32 times more selective than79 verapamil to heart when compared with relative selectivity on intestine in regard with inotropic and chronotropic effects, respectively. These results suggest that taxine is more cardioselective than varapamil. And it is expected that the drug may be a valuable tool for the treatment of some cardiac disturbances such as tachyarrhytmias and ischemic heart diseases, possessing less side effects than verapamil.