Bronkodilatör etkili ksantin türevi yeni bileşikler üzerinde çalışmalar

Abstract

ÖZET Berk, B., Bronkodilatör etkili ksantin türevi yeni bileşikler üzerinde çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2003. Bu çalışmada, 8-alkilaril/aril-l,3-dimetil- 3,7-dihidropürin-2,6-dion yapısında ve bronkodilatör aktivite göstermesi beklenen onbeş yeni bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bunun için l,3-dimetil-4,5~diaminourasil ile farklı sübstitüentlere sahip asit ve aldehitler reaksiyona sokulmuş ve oluşan ara ürünler (Bileşik 1-11) sodyum hidroksit veya sodyum periyodat varlığında siklize edilerek 8-alkilaril/aril-l,3-dimetil-3,7-dihidropürin-2,6-dion yapısına sahip bileşikler elde edilmiştir (Bileşik 12-22). Daha sonra 8-(4-karboksifenil)-l,3-dimetil- 3,7-dihidropürin-2,6-dion (Bileşik 14) ve çeşitli aminler disiklohegzilkarbodiimit (DCC) varlığında amitleştirmeye tabii tutularak 8-[4-(4-sübstitüe karbonil)fenil]-l,3- dimetil-3,7-dihidropurin-2,6-dion (Bileşik 23-27) yapısındaki bileşiklerin sentezleri yapılmıştır. İkisi literatürde kayıtlı olan (Bileşik 3, 14) onbir ara ürün ile onaltı sonuç bileşiğinin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmış; yapılan, İR, !H-NMR, I3C-NMR, GC-MS ve eleman analizi verileriyle kanıtlanmıştır. Yapılan kanıtlanan onbeş sonuç bileşiğinin farmakolojik aktivite tarama çalışmaları, kobay trakea şeritlerinde 10`4 M velO`5 M konsantrasyonda asetilkolin ve histaminle oluşturulan submaksimal kasılmalara karşı verdikleri gevşeme cevabı ölçülerek bakılmış ve bileşiklerden 8-[l-(4-benzoilfenil)etil]-l,3-dimetil-3,7- dihidropürin-2,6-dion (Bileşik 22) ve 8-[5-(2-klorofenil)-2-furil]-l,3-dimetil-3,7- dihidropürin-2,6-dion (Bileşik 16) aynı konsantrasyonda aminofilin standartıyla karşılaştırıldığında en aktif bileşikler olarak bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin yapılan Tablo 1 'de verilmiştir. Anahtar Kelimeler: Ksantin, adenozin, bronkodilatör aktivite Destekleyen Kurumlar: H.Ü.BAB, Proje no: 01.02.301.007VI Tablo 1. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları <f N NH2 CH, Bileşik R 1 5-(4-BromofeniI)-2-furil 2 4-Bromo-tiyofen-2-iI 3 4-Karboksibenzil 3%/ NHcR I! ` O CH, R 5-Bromo-2-furil 5-(2-Klorofenil)-2-furil 5-(4-Kloro-2-nitrofenil)-2-furil 5-(2-Kloro-5-triflorometilfenil)-2-furiI 2-Benzofuril 2-(4-İzobütilfenil)-2-propil 2-(6-Metoksi-2-naftil)-2-propil 2-(4-Benzoilfenil)-2-propil O XJLj^u CO-R

VII ABSTRACT Berk, B., Studies on new xanthine structured compounds possessing bronchodilator activity, Hacettepe University Institute of Health Sciences, Ph D. Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2003. The synthesis of fifteen new 8-alkylaryl/aryl-l,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione derivatives, which were expected to possess bronchodilator activity was carried out in this study. For this purposes l,3-dimethyl-4,5-diaminouracil and various carboxylic acids or aldehydes were reacted to yield compounds (1-11) and their cyclizations were achieved by using sodium hydroxide and sodium periodate to obtain 8-alkylaryl/aryl-l,3- dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-diones (Compound 12-22). Then 8-(4-carboxy- phenyl)-l,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dione (Compound 14) and various amines were reacted in the presence of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) to give 8-[4-(4-substirutedcarbonyl)phenyl]- 1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-diones (Compound 23-27). The physical properties, Rf values on thin layer chromatography, and UV absorption spectroscopy of synthesized eleven intermediate and sixteen final products were determined. The structures of the compounds were evaluated by IR, 'H-NMR, 13C-NMR, GC-MS and elemental analysis data. Bronchodilator activity screening test of the synthesized compounds were carried out on submaximal contractions produced with acetylcholine and histamine of 10`4 M and 10`5 M concentrations respectively over guinea pig tracheal strips. Compounds having 8-[ 1 -(4-benzoylphenyl)ethyl]- 1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine- 2,6-dione (Compound 22) and 8-[5-(2-chlorophenyl)-2-furyl]-l,3-dimethyl-3,7- dihydropurin-2,6-dione (Compound 16) structures were proved to be more active compared to the standard aminophylline. The structures of the compounds are given in the Table 1. below. Keywords: Xanthine, adenosine, bronchodilator activity Supported by: H.Ü.BAB, Project no: 01.02.301.007VIII Table 1. Structures of the synthesized compounds Compound 1 2 3 O H3CNAV.N=CH-R CH, R 5-(4-Bromophenyl)-2-furyI 4-Bromo-thiophen-2-yl 4-CarboxybenzyI NHc'R N y CH, H,C O^NAN R CH, R Compound 12 5-(4-Bromophenyl)-2-furyl 13 4-Bromo-thiophen-2-yI 14 4-CarboxybenzyI 15 5-Bromo-2-furyl 16 5-(2-ChIorophenyI)-2-furyl 17 5-(4-ChIoro-2-nitrophenyI)-2-furyl 1 8 5-(2-Chloro-5-triflouromethylphenyI)-2- furyl 19 2-BenzofuryI 20 l-(4-Isobuthylphenyl)ethyl 21 l-(6-Methoxy2-napthyl)ethyI 22 l-(4-BenzoylphenyI)ethyl Compound R 4 5-Bromo-2-furyI 5 5-(2-Chlorophenyl)-2-furyl 6 5-(4-ChIoro-2-nitrophenyI)-2-furyI 7 5-(2-ChIoro-5-triflouromethylphenyI) -2-furyI 8 2-BenzofuryI 9 2-(4-IsobuthyIphenyl)-2-propyI 10 2-(6-Methoxy-2-napthyI)-2-propyl 11 2-(4-BenzoylphenyI)-2-propyl H,C. ^ // CO-R Compound 23 24 25 26 27 CH, R 4-(2-HydroxyethyI)piperazinyI 4-(2- Hydroxyethyl )piperidinyl 2- Hydroxymethylpiperidinyl Morpholinyl 2-MethyI-2,5-dihydroimidazolyl