Polikistik over sendromlu infertil hastalarda klomifen sitrat ve metformin kombinasyonu ile tek başına klomifen sitrat tedavilerinin karşılaştırılması

Abstract

54 ÖZET Anti-östrojenik bir ajan olan KS 40 yıla yakındır PKOS'da ovulasyon indüksiyonu için ilk basamak olarak kullanılmaktadır. Geniş serili çalışmalarda, PKOS'da yalnız KS kullanımı ile %80 ovulasyon sağlanmakta, bunlarında yalnız %40'ında gebelik sağlandığı gösterilmiştir. PKOS'da KS'a alternatif tedavi rejimleri (gonad otropinl er, ovaryan cerrahi, İVF) pahalı ve ciddi yan etkilere sahiptir. Günümüzdeki arayışlar ucuz ve düşük riskli yaklaşımlar üzerinedir.55 Son çalışmalarda, PKOS'lu kadınlarda KS'a metformin ilavesi ile ovulatuar siklus sayısında artışlar olabileceği ileri sürülmektedir. Günümüze kadar ki çalışmaların çoğu ovulasyon indüksiyonunu başlangıç ve bitiş noktası olarak ele almıştır. Ancak PKOS'lu kadınlarda insulin sensitize edici ajanların hangi şartlarda kullanılacağına dair bir tanımlama henüz yapılmamıştır. İlave olarak şimdiye kadar ki çalışmalar genellikle kısa süreli olmuştur. Yine günümüze kadar metforminin endometrial kalınlık, hCG günü ve hCG günündeki folikül sayısı üzerine etkisi hakkında herhangi bir veri yoktur. Bizim çalışmamızın amacı; metforminin PKOS'lu infertil kadınlarda uzun zaman periyodunda insülin direnci, KS ile indüklenen ovulasyon ve gebelik oranlan, ovaryan androjen üretimi, endometrial kalınlık, hCG günü ve hCG günündeki folikül sayısı üzerine olan etkilerini araştırmak idi. Kliniğimizde Haziran 1998 ve Aralık 1999 arasında toplam 21 PKOS'lu hasta çalışmaya alındı ve randomize olarak iki gruba ayrıldı. Hastaların hepsi primer infertil idi. PKOS haricindeki tüm infertilite nedenleri hariç tutuldu. Ferriman-Gallwey skoru >8 olduğunda hirsütizm tanısı konuldu. VKİ, kg/m2 formülünden hesaplandı. Tedavi öncesi tüm hastalarda hormonal testler, AKŞ ve açlık insülin seviyeleri çalışıldı. OGTT'ne glukoz ve insülin cevabı (AUC) trapez kuralı ile tüm hastalarda tedavi öncesi hesaplandı. AKŞ/ Açlık insülini oranının <4.5 olması insülin direncinin göstergesi olarak kabul edildi. Temel çalışmalar tamamlandıktan sonra, Grup I'deki hastalara günde 2 kez 850 mg metformin 3 ay süre ile verildi ve bu sürenin sonunda tedavi öncesi çalışmalar tekrarlandı. Metformin tedavisine ovulasyon indüksiyonu esnasında da hCG gününe kadar devam edildi. KS her iki gruba da 100 mg'lık günlük dozlar halinde verildi. Serum P'u tedavi sikluslarının 21-22. günlerinde ölçüldü ve >5.0 ng/ml üzeri değerler ovulasyon olarak kabul edildi. Aynı56 tedavi gebelik sağlanana kadar veya KS ile tedavi siklusu maksimum 6 oluncaya kadar tekrarlandı. Metformin tedavisi ile LH, sT, A, DHEA-S, açlık insülini ve AUCinstıiin düzeylerinde anlamlı azalma olduğu görüldü. Glukoz/insülin oranı ve SHBG düzeyi anlamlı olarak artış gösterdi. VKİ, FGS, FSH, E2, 17-OH-P, PRL ve DOC düzeylerinde anlamlı değişme kaydedilmedi. Metformin + klomifen sitrat grubundaki (Grup I) hastalara toplam 51 tedavi siklusu uygulandı. 38 siklusta (% 74.5) ovulasyon saptandı ve 5 siklusta (% 9.8) gebelik gözlendi. Klomifen sitrat grubundaki (Grup II) hastalara toplam 55 tedavi siklusu uygulandı. 34 siklusta (% 61.8) ovulasyon saptandı ve 3 siklusda (% 5.5) gebelik gözlendi. Gebelik oranları sırasıyla Grup I'de % 45.45 ve Grup H'de % 30 olarak tespit edildi. Ovulasyon ve gebelik oranları Grup I'de artmış olmasına rağmen, iki grup arasında istatiksel olarak fark ortaya çıkmadı. Grup I'de ovulatuar sikluslardaki ortalama serum P konsantrasyonu ve ortalama endometrial kalınlık anlamlı olarak artış gösterdi. Ortanca hCG günü ile hCG günündeki ortanca folikül sayısının her iki grupta da benzerlik gösterdiği görüldü. Grup I'de tüm gebelikler glukoz/insülin oranının <4 olduğu hastalarda görüldü ve bu grupta gebelik ile glukoz/insülin' oranı arasında negatif bir korelasyon vardı. Grup I'de glukoz/insülin oranı artıkça gebelik şansı anlamlı olarak azalmaktadır. Grup H'de tüm gebelikler glukoz/insülin oranı >4.5 olan hastalarda görüldü ve bu grupta gebelik ile glukoz/insülin oranı arasında pozitif bir korelasyon vardı. Grup II' de glukoz/insülin oranı arttıkça gebelik şansı artmaktadır ancak bu artış anlamlı değildir. Verilerimize göre; PKOS'lu infertil hastaların tedavisinde insulin sensitize edici ajanların glukoz/insülin oranı <4.5 altında olduğu zaman tercih edilmesinin iyi bir tanımlama57 olacağı inancındayız İlave olarak, metforminin endometrial kalınlık üzerine olan faydalı etkisinin desteklenmesi için daha fazla randomize çalışma yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.

58 SUMMARY The anti-estrogen clomiphene citrate (CC) is accepted as the first line drug for ovulation induction in PCOS for nearly 40 years. A review of large case series indicates that although approximately 80 % of women with PCOS will ovulate with CC, only 40 % become pregnant. The alternative regimens to CC (gonadotropin, ovarian surgery, IVF) in PCOS are high-cost and associated with potentially serious side effects. The availability of new low- cost, low-risk approaches to ovulation induction would represent in significant advance. Recent research suggests that metformin may increase the number of ovulatory cycles in women with PCOS, especially in conjunction with CC. To date, most studies have focused on the induction of ovulation as the primary end point. A definitive recommendation for the59 use of insulin sensitizers in the treatment of infertility among lean women with PCOS can not yet be made. In addition, the current studies have been short-term. To date, there is no data the effects of metformin on endometrial thickness, hCG administration day, and number of follicles at the hCG administration day. The aim of this study was to evaluate the effects of metformin on insulin resistance, ovarian androgen production, CC induced ovulation and pregnancy rates, endometrial thickness, hCG administration day, and the number of follicles at the hCG administration day in infertile women with PCOS at the relatively long-term treatment period. Between June 1998 and December 1999, a total 21 patients with PCOS were seen at our clinic and divided into two groups randomly. All patients had primary infertility. All causes of infertility were excluded except PCOS. Hirsutism was diagnosed when the Ferriman-Gallwey score was >8. VKİ was calculated from the kg/m2. Hormonal evaluation, fasting blood glucose and insulin levels measured in all patients before treatment. The glucose and insulin response to OGTT were also expressed as area under curve (AUC) estimated by trapezoidal rule in all patients before treatment. The fasting morning plasma glucose-to- insulin ratio <4.5 used as a screening test for insulin resistance. After the baseline studies were completed, metformin was given at a dose of 850 mg two times a day for 3 mounths in Group I, at which time pre-treatment studies were repeated. Metformin administration continued during induction of ovulation and terminated the day of hCG administration. CC was given 100 mg a day in both groups. Serum progesteron was measured on day 21-22 of treatment cycle and level >5.0 ng/ml was considered as confirmatory of ovulation. Same treatment was repeated until either pregnancy occurred, or maximum of six CC cycles was reached.60 Treatment with metformin significantly reduced levels of LH, sT, A, DHEA-S, fasting insulin, and AUC}nsuijn. Glucose-to-insulin ratio and SHBG increased significantly. No significantly changes recorded in VKİ, FGS, FSH, E2, 17-OH-P, PRL, and DOC after metformin therapy. Patients in Group I were followed up a total of 5 1 treatment cycles. Ovulation was documented in 38 cycles (74.5 %) and pregnancy occurred in 5 cycles (9.8 %). Patients in Group II were followed up a total of 55 treatment cycles. Ovulation was documented in 34 cycles (61.8 %) and pregnancy occurred in 3 cycles (5.5 %). The pregnancy rates in Group I and Group n were 45.45 % and 30 %, respectively. Ovulation and pregnancy rates are increased in Group I, but no statistically significant difference occurred between two groups. In Group I, the mean serum P concentrations and the mean endometrial thickness in the ovulatory cycles increases significantly. The median hCG administration day and the median number of follicles at hCG administration day were similar in both groups. All pregnancies in Group I occurred when glucose-to-insulin ratio <4 and there was a negative correlation between pregnancy and glucose-to-insulin ratio in this group. The chance of pregnancy decreases significantly when glucose-to-insulin ratio increases. All pregnancies in Group II occurred when glucose-to-insulin ratio >4.5 and there was a positive correlation between glucose-to-insulin ratio in this group. The chance of pregnancy increases when glucose-to-insulin ratio increases, but not significantly. On the basis of the our data, we believe that insulin sensitizers can be used with conjunction CC in the treatment of infertility among lean women with PCOS when glucose- to-insulin ratio less than 4.5 is a good definitive recommendation. Additional, more randomised studies are needed to confirm the beneficial effect of metformin on endometrial thickness.