Polikistik over sendromlu infertil hastaların ovülasyon indüksiyonlarında kronik düşük doz step-up protokol ile step-down protokolün karşılaştırılması

Abstract

67 ÖZET Gonadotropinler, KS'a dirençli înfertll PKOS'lu kadınların ovülasyon indüksiyorilarında 40 yıldır kullanılmaktadır. PKOS'lu hastalarda artmış overyan hassasiyetten dolayı, multifoliküler gelişim ve bunun sonucu olarak artmış çoğul gebelik, artmış OHSS oranı ve artmış abortus oranları nedeniyle, ovülasyon indüksiyonunda eksojen gonadotropinlerin kullanımının etkinlik ve güvenilirliği sınırlı kalmaktadır. Eksojen gonadotropinlerle yapılan ovülasyon indüksiyonlanndaki artmış multifoliküler gelişimle ilişkili komplikasyonlar, kullanılan FSH preparatından çok uygulanan geleneksel protokolle ilişkilidir. Kronik düşük doz step-up protokol ile step-down protokolün etkinlik ve güvenilirlikleri, pek çok çalışmada geleneksel protokolle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda iki protokol de, geleneksel protokole göre daha etkili ve güvenilir bulunurken, bu iki protokolü birbiri ile karşılaştıran çalışma sayısı çok azdır. Bizim çalışmamızın amacı; KS'a dirençli anovulatuar PKOS'lu infertil kadınların ovülasyon indüksiyonlannda kronik düşük doz step-up protokol ve step-down protokolü68 kullanarak, bu iki protokolü, ovulasyon oranları, monofoliküler gelişim oranlan, gebelik oranlan, OHSS oranları, çoğul gebelik oranlan, abortus oranları, indüksiyon süreleri ve kullanılan FSH miktarları açısından karşılaştırarak, etkinlik, güvenilirlik ve maliyet açısından birbirlerine üstünlüklerinin olup olmadığını ortaya koymaktır. Bu çalışma, kliniğimize Temmuz 1998 ile Ocak 2001 tarihleri arasında infertilite şikayeti ile müracaat eden 3 1 gönüllü hasta üzerinde yapıldı. Hastaların hepsi WHO grup II anovulatuar infertilite tanısı almış, KS'a dirençli PKOS'lu kadınlardı. HSG, hormonal tetkikler, eşlerin sperm analizleri ve gerekli görülenlere laparoskopi yapılarak diğer infertilite nedenleri ekarte edildi. Hastalar müracaat sırasına göre, grup I (kronik düşük doz step-up protokol) ve grup II (step- down) olarak iki gruba randomize edildiler. Ovulasyon indüksiyonu için her iki gruba da u-HP- FSH (Metrodin HP, serono) im yoldan uygulandı. FSH uygulamasına, spontan menstrüasyonu yada progesteronla sağlanan çekilme kanamasını takiben 3-5. günlerde başlandı. Grup Fde tedaviye günlük 75 IU FSH (lamp.) dozuyla başlandı. Bu dozda maksimum 14 gün devam edildi. Ondört gün sonunda overyan cevap gözlenmediği takdirde doz 37.5 IU (1/2 amp.) artırıldı. Doz artışlarına, overyan cevap gözleninceye kadar (>10mm folikül) 7 günlük aralıklarla 37.5 IU düşüşler yapılarak devam edildi. Overyan yanıtın gözlendiği dozda preovulatuar folikül oluşuncaya kadar devam edildi. Otuzbeş gün sonunda overyan yanıt izlenemediğinde siklus iptal edilip, bir sonraki siklusa 112.5 IU (1.5 amp.) dozuyla başlandı. Grup II' de tedaviye günlük 225 IU (3 amp.) dozuyla başlanarak bu dozda overyan yanıt izleninceye kadar devam edildi. Overyan yanıtın izlendiği ilk günden itibaren 3 günlük aralarla 37.5 IU doz azaltımı yapıldı. Doz azaltımına folikül er gelişim devam ettiği sürece, günlük FSH dozu 75 IU'ye ininceye kadar devam edildi. Ultrasonografik incelemede 17 mm folikül izlendiği gün im yoldan tek doz 10000 IU hCG uygulandı. HCG uygulama günü 3 'ten fazla > 16 mm folikül tespit edildiğinde, OHSS gelişim riski nedeniyle hCG uygulaması yapılmayarak hastalara bariyer yöntemi ile korunmaları söylendi.69 Overyan cevap günü ve hCG uygulama günündeki, > 1 Omm folikül sayıları, endometriyum kalınlıklan, FSH verme süreleri, verilen FSH miktarları ve serum FSH, LH, E2 seviyeleri tespit edildi. Ovulasyon tayini için, hCG uygulama gününden sonraki 7-8. günlerde serup P değerleri ölçülerek, 5 ng/ml ve üzerindeki değerler ovulasyonun bulgusu kabul edildi. HCG uygulanmasını takiben 13-15. günlerde serum phCG değerleri ölçülerek 25 mIU/ml üzerinde değerleri olup, menstrüasyon kanaması olmayan hastalar USG takibine alındılar. Haftalık USG takiplerinde gebelik kesesi ve fetal kalp atımı izlenen vakalar klinik gebelik kabul edildi. Kronik düşük doz step-up protokol ve step-down protokolde elde edilen sonuçlar şu şekildeydi: Ovulasyon oranları sırasıyla %90.3 ve %70.6, monofoliküler gelişim oranları %73.9 ve %66.0, ovulatuar siklus başına gebelik oranlan %7.7 ve %19.4, hasta başına gebelik oranları %31.3 ve %46.7, abortus oranları %20.0 ve %28.6, çoğul gebelik oranlan %20.0 ve %42.9, OHSS oranları %2.8 ve %9.8 olarak bulundu. Ovulasyon oranlan grup I'de grup IFye göre anlamlı olarak yüksekti. İstatistiksel anlamlı farklılık bulunmamasına rağmen, ovulasyon sağlanan sikluslardaki gebelik oranları grup IF de daha yüksek bulundu. Grup Il'de multifoliküler gelişim oranlarının önemsiz derecede yüksek olmasından dolayı, çoğul gebelik ve OHSS oranlan da önemsiz derecede artmış bulundu. İstatistiksel olarak anlamlı fark olmasa da, grup Il'de siklus başına kullanılan ortalama ampul sayısı daha az, ortalama indüksiyon süresi daha kısa bulundu. Sonuç olarak; PKOS'lu infertil hastaların ovulasyon indüksiyonlannda, kronik düşük doz step-up protokol ve step-down protokolün kullanımı etkili ve güvenli bulundu. Step-down protokolde kronik düşük doz step-up protokole göre daha düşük ovulasyon oranları elde edilmesine rağmen, daha yüksek gebelik oranları elde edildi. Bunun nedeni step-down protokolde tespit edilen overyan cevap günündeki düşük serum LH ve yüksek E2 seviyeleri olabilir. Bunu açıklığa kavuşturmak için yeni çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz. Maliyet açısından ise, iki protokolün birbirlerine belirgin bir üstünlüğü tespit edilemedi.

70 SUMMARY Gonadotropins have been in use for 40 years to induce ovulation in infertile women with PCOS resistant to CC. The effectiveness and reliability of exogenous gonadotropin use in inducing ovulation remain limited owing to the increased ovarian sensitivity, multifollicular development and thus elevated ratio of multiple pregnancy, increased ratio of OHSS and of abortion. Complications associated with increased multifollicular development in ovulation induction with the conventional protocol commonly applied in FSH preparations. Efficacy and reliability of the chronic low dose step-up protocol and of the step-down protocol have been compared and evaluated with the conventional protocol. In the studies performed while both protocols have been faund were effective and reliable than the conventional protocol, the number of the studies comparing this two protocols with each other is few. The aim of our study is to compaire these two protocols in terms of ovulation, monofollicular development, pregnancy, OHSS, multiple pregnancy and abortion ratios as well as induction periods and the amount of FSH employed and to determine wether one protocol has superiority over the other regarding efficacy reliability and cost, using the chronic low dose step- up protocol and the step-down protocol in inducing ovulation in unovulatory infertile women with PCOS resistant to CC.71 This study was performed on 31 voluntary patients who applied to our clinic with the complants of infertility from July 1998 to January 2001. All of the patients were the women with PCOS resistant to CC and had the diagnosis of WHO group II infertility. Patients underwent HSG, hormonal studies, sperm analyses of their husbands and laparoscopy where reguired and thus other couses of infertility were excluded. The patients were randomly divided into two groups as group I (chronic low dose step-up protocol) and group II (step-down protocol) according to the order of reporting to hospital. For the induction of ovulations the patients in both groups were administered u-HP-FSH (Metrodin HP, serono) intramuscularly (im). FSH application was started at day 3-5 following the spontaneous menstriation or withdrawal bleeding produced with progesterone. Treatment in group I was started with a daily dose of 75 IU FSH (1 amp). This dose was maintained for a maximum of 14 days, at the and of which the dose was increased to 37.5 IU (1/2 amp) if no ovarian respons was obsorved. Dose increasing was continued until ovarian respons was observed. Dose increasing was continued until ovarian respons (the day of observed > 10 mm follicule) was observed, with a increase of 37.5 IU with 7 day intervals. The dose at which ovarian response was observed was continued until preovulatory folliculs occured. At the and of 35 days if ovarian respons was not observed, the cycle was cancelled and the next cycles was stated with a daily dose of 1 12.5 IU (1.5 amp). In group II the treatment was started with a daily dose of 225 IU (3 amp) and maintained with the same dose until ovarian response was observed. Beginning from of the fist day when the ovarian respons was observed, the dose was decreased by 37.5 IU every 3 days. Dose reduction was continued as long as follicular development continued, until the daily dose of FSH dropped to 75 IU. On the day when 17 mm follicules were obseved ultrasonographically, single dose 1 0000 IU hCG was administered im. If on the day hCG was administtered, more than 3 follicules of > 16 mm were observed, hCG applicatin was witheld because of the risk OHSS development and the patients were told to use the barrier method of contraception.72 The number of the 10 mm follicules, thicknesses of endometrium, FSH administration periods, the guantities of administered FSH and serum FSH, LH, E2 levels were determined both on the day of ovarian respons and on the day of hCG administration. To determine ovulation, serum P levels were quantified at day 7-8 following the hCG administration and the levels over 5 ng/ml were accepted as ovulation finding. Serum phCG levels were quantified at day 13-15 following the hCG administration and the patients with phCG over 25 mIU/ml and no menstrual bleeding were taken for ultrasonographic follow-up. At the weekly USG follow-ups, the cases with gestational sack and fetal heartbeat observed were considered to be clinical pregnancy. The findings from the chronic low dose step-up protocol and the step-down protocol were as follows: Ovulation ratios were 90.3 % and 70.3 % respectively. Ratios of monofollicular development were 73.9 % and 66.0% respectively. Pregnancy ratios per ovulatory cycle were 7.7 % and 19.4 %, pregnancy per patient ratios were 3 1.3 % and 46.7 %, abortion ratios were 20.0 % and 28.6 %, multipl pregnancy ratios were 20.0 % and 42.9 %, OHSS ratios were 2.8 % and 9.8 %. Statisticaly significant differences between the groups were observed only ovulation ratios. Statistically insignificant as they were the ratios of the pregnancies where ovulation was realized, were found to be greater in group II. Multiple pregnancy and OHSS ratios were insignificant were found in groups because of the insignificant ratios of multifollicular development.Though statistically insignificant the average number of umpule Per cycle used in group II was fewer and the mean length of induction shorter In coclusion, the use of chronic low dose step-up protocol and of the step-down protocol in infertile patiants with PCOS was found effective and reliable. In the step-down protocol, lower ovulation ratios were obtained than in the chronic low dose step-up protocol. However, it yielded higher pregnancy ratios. We believe that if the reason for this is to be discovered additional studies are needed to detect the roles of low serum LH and high E2 levels observed in the step- down protocol and the day of ovarian respons. As for the cost, both protocols were found more or less the same.